Aclarubicine associée à l'azacitidine et au vénétoclax dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde

Critères d'inclusion :

1. Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé.
2. Âge de 18 ans ou plus.

3. Diagnostic (le diagnostic est basé sur la 5e édition de la classification OMS des tumeurs hématolymphoïdes) :

   1. Cohorte Phase I : Adultes ≥18 ans avec un diagnostic récent de LAM qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie intensive (critères incluant l'âge ≥75 ans, comorbidités cardiaques/pulmonaires/hépatiques/rénales significatives, évaluation CGA inapte pour CTI, etc.) ou qui refusent.
   2. Cohorte Phase II A : Adultes ≥18 ans avec un diagnostic récent de LAM qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie intensive (critères incluant l'âge ≥75 ans, comorbidités cardiaques/pulmonaires/hépatiques/rénales significatives, évaluation CGA inapte pour CTI, etc.) ou qui refusent.
   3. Cohorte Phase II B : Adultes ≥18 ans avec une LAM en rechute/réfractaire après une chimiothérapie intensive (exclure les patients présentant des mutations FLT3 ou IDH1/2 qui n'ont pas précédemment reçu de thérapie ciblée).
4. État général < 3 (échelle ECOG).
5. Survie estimée ≥ 3 mois.
6. Numération leucocytaire (GB) < 25 × 10^9 cellules/L (l'hydroxyurée est autorisée pour contrôler la numération leucocytaire avant le traitement).

7. Fonction hépatique et rénale adéquate selon les critères suivants :

   1. Bilirubine sérique totale < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si due au syndrome de Gilbert, à une hémolyse ou à la leucémie sous-jacente approuvée par l'investigateur principal (IP).
   2. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN, sauf si due à la leucémie sous-jacente approuvée par l'IP.
   3. Clairance de la créatinine ≥50 mL/min.
8. Capacité à avaler.
9. Cohorte Phase II B : Les sujets ont récupéré de la toxicité du traitement antérieur à moins de grade 2 (selon CTCAE v6.0), excluant l'influence de la maladie sous-jacente. Sont exclus : l'alopécie, la fatigue, l'hyperpigmentation, l'hypothyroïdie stabilisée par un traitement hormonal substitutif, et la neuropathie périphérique suite à la chimiothérapie.

10. Cohorte Phase II B : Période de sevrage depuis la première dose du traitement anticancéreux antérieur :

    1. Au moins 2 semaines après la fin de la chimiothérapie cytotoxique.
    2. Au moins 5 demi-vies pour les médicaments non cytotoxiques (si les 5 demi-vies dépassent 4 semaines, la période de sevrage sera toujours calculée à 4 semaines). Si la demi-vie n'est pas claire, une période de sevrage >4 semaines sera considérée.
    3. Au moins 2 semaines après la première dose de médecine traditionnelle chinoise anticancéreuse.
11. Les sujets en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces dès la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'essai. De plus, les sujets masculins en âge de procréer doivent s'abstenir de faire un don de sperme dès la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'essai.

Critères d'exclusion :

1. Traitements antérieurs :

   1. Cohorte Phase I : Les patients ayant reçu un traitement antérieur ne sont pas éligibles. Les patients ayant des antécédents de troubles myéloprolifératifs (TMP), y compris la myélofibrose primitive (MFP), la polyglobulie de Vaquez (PV), la leucémie myéloïde chronique (LMC) à l'exception de la thrombocytémie essentielle (TE) ; ou les néoplasmes myélodysplasiques-myéloprolifératifs (SMD-TMP), y compris la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), la leucémie myéloïde chronique atypique (LMCa), la leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ), et la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) ne sont pas éligibles. L'hydroxyurée ou la cytarabine antérieure administrée à des fins de cytoréduction est également autorisée. L'acide tout-trans rétinoïque antérieur administré pour une leucémie aiguë promyélocytaire présumée est également autorisé.

   2. Cohorte Phase II A : Identique à la cohorte Phase I.
   3. Cohorte Phase II B : Les patients en rechute/réfractaires à un traitement antérieur de faible intensité pour la LAM ne sont pas éligibles. Aucune restriction sur le nombre de traitements antérieurs.
2. Patients adaptés et disposés à recevoir une chimiothérapie d'induction intensive (pour la Phase I et la cohorte Phase II A).
3. Syndrome du QT long congénital ou QTcF >450 msec (homme), >470 msec (femme). Des ECG répétés après correction des électrolytes ou arrêt des médicaments prolongeant le QT sont autorisés pour répondre aux critères d'entrée. Dans les cas où un QTcF >450/470 msec est considéré comme faussement augmenté en raison d'une lecture automatisée inexacte et non cliniquement significative (par exemple en raison d'un bloc de branche), les patients sont toujours éligibles si un cardiologue examine et documente que le QTcF est ≤ 450 msec lors d'une mesure manuelle.
4. Infection grave active non contrôlée par des antibiotiques systémiques (par exemple fièvre persistante ou absence d'amélioration malgré un traitement antimicrobien).
5. Insuffisance cardiaque active de grade III-V selon les critères de la New York Heart Association.
6. Leucémie active du système nerveux central, LAM extramédullaire (sauf foie/rate/ganglions lymphatiques).
7. Séropositivité connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Antigène de surface de l'hépatite B séropositif connu ou infection active connue ou suspectée de l'hépatite C.
8. Les patients ayant reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HCT) dans les 60 jours suivant la première administration du médicament de l'étude doivent arrêter tous les immunosuppresseurs pendant le traitement de l'étude.
9. Les patients ayant précédemment reçu une thérapie CAR-T.
10. Sujets atteints d'un syndrome de malabsorption ou d'autres comorbidités qui les empêchent d'avaler des gélules ou de prendre des médicaments par voie entérale.
11. Les patients ayant un cancer antérieur ou concomitant dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas censé interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental peuvent être inclus uniquement après discussion avec l'IP.
12. Traitement avec tout agent antileucémique expérimental ou agent de chimiothérapie au cours des 7 derniers jours avant l'entrée dans l'étude. Un traitement récent antérieur par corticostéroïdes, hydroxyurée et/ou cytarabine (administré pour cytoréduction) est autorisé.
13. Les femmes enceintes/allaitantes ne seront pas éligibles ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant d'entrer dans l'étude et être disposées à pratiquer des méthodes de contraception pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose des médicaments de l'étude. Les femmes n'ont pas de potentiel de procréation si elles ont subi une hystérectomie ou sont ménopausées sans menstruations depuis 6 mois. De plus, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose des médicaments de l'étude.