Aclarubicina más con Azacitidina y Venetoclax en el Tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.
2. Edad de 18 años o superior.

3. Diagnóstico (el diagnóstico se basa en la 5ª edición de la clasificación de la OMS de tumores hematolinfoides):

   1. Cohorte de Fase I: Adultos ≥18 años con LMA recién diagnosticada que no sean candidatos para quimioterapia intensiva (los criterios incluyen edad ≥75, comorbilidades cardíacas/pulmonares/hepáticas/renales significativas, evaluación CGA no apta para IC, etc.) o que rechacen.
   2. Cohorte de Fase II A: Adultos ≥18 años con LMA recién diagnosticada que no sean candidatos para quimioterapia intensiva (los criterios incluyen edad ≥75, comorbilidades cardíacas/pulmonares/hepáticas/renales significativas, evaluación CGA no apta para IC, etc.) o que rechacen.
   3. Cohorte de Fase II B: Adultos ≥18 años con LMA recidivante/refractaria después de quimioterapia intensiva (excluir pacientes con mutaciones FLT3 o IDH1/2 que no hayan recibido previamente terapia dirigida).
4. Estado funcional < 3 (Escala ECOG).
5. Supervivencia estimada ≥ 3 meses.
6. Recuento de leucocitos (WBC) < 25 × 10^9 células/L (se permite hidroxiurea para controlar el recuento de WBC antes del tratamiento).

7. Función hepática y renal adecuada según los siguientes criterios:

   1. Bilirrubina sérica total < 2,5 veces el límite superior normal (ULN), a menos que se deba a síndrome de Gilbert, hemólisis o leucemia subyacente aprobada por el IP.
   2. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces ULN, a menos que se deba a leucemia subyacente aprobada por el IP.
   3. Aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min.
8. Capacidad para tragar.
9. Cohorte de Fase II B: Los sujetos se han recuperado de la toxicidad del tratamiento previo a menos de Grado 2 (según CTCAE v6.0), excluyendo la influencia de la enfermedad subyacente. Se excluyen: alopecia, fatiga, hiperpigmentación, hipotiroidismo estabilizado con terapia de reemplazo hormonal y neuropatía periférica tras quimioterapia.

10. Cohorte de Fase II B: Período de lavado desde la primera dosis de terapia anticancerosa previa:

    1. Al menos 2 semanas después de completar quimioterapia citotóxica.
    2. Al menos 5 vidas medias para fármacos no citotóxicos (si las 5 vidas medias superan las 4 semanas, el período de lavado se calculará como 4 semanas). Si la vida media no está clara, se considerará un período de lavado >4 semanas.
    3. Al menos 2 semanas después de la primera dosis de medicina tradicional china anticancerosa.
11. Los sujetos con potencial reproductivo deben usar medidas anticonceptivas efectivas desde que firman el consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del ensayo. Además, los sujetos masculinos con potencial reproductivo deben abstenerse de donar esperma desde que firman el consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Terapias previas:

   1. Cohorte de Fase I: Los pacientes con terapia previa no son elegibles. Pacientes con antecedentes de trastornos mieloproliferativos (MPN), incluidos mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), leucemia mieloide crónica (LMC) excluyendo trombocitemia esencial (TE); o neoplasias mielodisplásicas-mieloproliferativas (MDS-MPN), incluyendo leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemia mieloide crónica atípica (LMCa), leucemia mielomonocítica juvenil (LMJ) y leucemia promielocítica aguda (LPA) no son elegibles.

      Se permite hidroxiurea o citarabina previa para citorreducción. También se permite ácido trans-retinoico previo para leucemia promielocítica aguda presunta.

   2. Cohorte de Fase II A: Igual que para la Cohorte de Fase I.
   3. Cohorte de Fase II B: Los pacientes recidivantes/refractarios a terapia previa de baja intensidad para LMA no son elegibles. Sin restricción en el número de terapias previas.
2. Pacientes aptos y dispuestos a recibir quimioterapia de inducción intensiva (para Fase I y Cohorte de Fase II A).
3. Síndrome de QT largo congénito o QTcF >450 mseg (hombres), >470 mseg (mujeres). Se permiten ECG repetidos tras corrección de electrolitos o suspensión de medicamentos que prolongan QT para cumplir criterios de entrada. En casos donde QTcF >450/470 mseg se considere falsamente aumentado debido a lectura automática inexacta y no clínicamente significativa (ej. por bloqueo de rama), los pacientes siguen siendo elegibles si un cardiólogo revisa y documenta que QTcF es ≤ 450 mseg cuando se mide manualmente.
4. Infección grave activa no controlada por antibióticos sistémicos (ej. fiebre persistente o falta de mejoría a pesar de tratamiento antimicrobiano).
5. Insuficiencia cardíaca activa Grado III-V según criterios de la Asociación de Nueva York.
6. Leucemia del sistema nervioso central activa, LMA extramedular (excepto hígado/bazo/ganglios linfáticos).
7. Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Seropositividad conocida al antígeno de superficie de hepatitis B o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C.
8. Pacientes que hayan recibido un TCH alogénico dentro de los 60 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio deben suspender todos los inmunosupresores durante el tratamiento del estudio.
9. Pacientes que hayan recibido previamente terapia CAR-T.
10. Sujetos con síndrome de malabsorción u otras comorbilidades que les impidan tragar cápsulas o tomar medicamentos por vía enteral.
11. Pacientes con malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no se anticipe que interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen investigacional pueden incluirse solo tras discusión con el IP.
12. Tratamiento con cualquier agente antileucémico o quimioterapéutico experimental en los últimos 7 días antes de entrar al estudio. Se permite tratamiento reciente previo con corticosteroides, hidroxiurea y/o citarabina (dada para citorreducción).
13. Mujeres embarazadas/lactantes no serán elegibles; mujeres con potencial reproductivo deben tener prueba de embarazo negativa antes de entrar al estudio y estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos durante todo el período del estudio y al menos 6 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio. Las mujeres no tienen potencial reproductivo si han tenido histerectomía o son posmenopáusicas sin menstruación durante 6 meses. Además, los hombres inscritos en este estudio deben comprender los riesgos para cualquier pareja sexual con potencial reproductivo y deben practicar un método anticonceptivo efectivo durante todo el período del estudio y al menos 6 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio.