Aclarubicina Mais Com Azacitidina e Venetoclax no Tratamento da Leucemia Mieloide Aguda

Critérios de Inclusão:

1. Compreender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado.
2. Idade igual ou superior a 18 anos.

3. Diagnóstico (o diagnóstico baseia-se na 5ª edição da classificação da OMS de tumores hematolinfoides):

   1. Cohorte da Fase I: Adultos ≥18 anos com LMA recém-diagnosticada que não sejam candidatos a quimioterapia intensiva (critérios incluem idade ≥75, comorbidades cardíacas/pulmonares/hepáticas/renais significativas, avaliação CGA inadequada para QI, etc.) ou que recusem.
   2. Cohorte A da Fase II: Adultos ≥18 anos com LMA recém-diagnosticada que não sejam candidatos a quimioterapia intensiva (critérios incluem idade ≥75, comorbidades cardíacas/pulmonares/hepáticas/renais significativas, avaliação CGA inadequada para QI, etc.) ou que recusem.
   3. Cohorte B da Fase II: Adultos ≥18 anos com LMA recidivada/refratária após quimioterapia intensiva (Excluir doentes com mutações FLT3 ou IDH1/2 que não tenham recebido anteriormente terapêutica dirigida).
4. Estado de performance < 3 (Escala ECOG).
5. Sobrevivência estimada ≥ 3 meses.
6. Contagem de glóbulos brancos (CGB) < 25 × 10^9 células/L (é permitida hidroxiureia para controlar a CGB antes do tratamento).

7. Função hepática e renal adequada conforme definido pelos seguintes critérios:

   1. Bilirrubina sérica total < 2,5 × limite superior do normal (LSN), exceto se devido a síndrome de Gilbert, hemólise ou leucemia subjacente aprovada pelo IP
   2. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × LSN, exceto se devido a leucemia subjacente aprovada pelo IP
   3. Clearance de creatinina ≥50 mL/min
8. Capacidade de deglutição
9. Cohorte B da Fase II: Os sujeitos recuperaram da toxicidade do tratamento anterior para menos de Grau 2 (segundo CTCAE v6.0), excluindo a influência da doença subjacente. Excluem-se: alopécia, fadiga, hiperpigmentação, hipotiroidismo estabilizado com terapêutica de reposição hormonal e neuropatia periférica após quimioterapia.

10. Cohorte B da Fase II: Período de washout desde a primeira dose de terapêutica anticancerígena anterior

    1. pelo menos 2 semanas após conclusão de quimioterapia citotóxica
    2. pelo menos 5 meias-vidas para fármacos não citotóxicos (se as 5 meias-vidas excederem 4 semanas, o período de washout será ainda calculado como 4 semanas). Se a meia-vida não for clara, será considerado um período de washout >4 semanas
    3. pelo menos 2 semanas após a primeira dose de medicamento tradicional chinês anticancerígeno.
11. Sujeitos com potencial reprodutivo devem usar medidas contracetivas eficazes desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do ensaio. Além disso, sujeitos masculinos com potencial reprodutivo devem abster-se de doar esperma desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do ensaio.

Critérios de Exclusão:

1. Terapêuticas anteriores

   1. Cohorte da Fase I: Doentes com terapêutica anterior não são elegíveis. Doentes com historial de distúrbios mieloproliferativos (DMPs), incluindo mielofibrose primária (MFP), policitemia vera (PV), leucemia mieloide crónica (LMC) excluindo trombocitemia essencial (TE); ou neoplasias mielodisplásicas-mieloproliferativas (NMD-MPs), incluindo leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemia mieloide crónica atípica (LMCA), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) e leucemia promielocítica aguda (LPA) não são elegíveis.

      É também permitida hidroxiureia ou citarabina anterior administrada para fins de citorredução. É também permitido ácido trans-retinóico total anterior administrado por suposta leucemia promielocítica aguda.

   2. Cohorte A da Fase II: Igual à Cohorte da Fase I.
   3. Cohorte B da Fase II: Doentes recidivados/refratários a terapêutica de menor intensidade anterior para LMA não são elegíveis. Sem restrição no número de terapêuticas anteriores.
2. Doentes adequados e dispostos a receber quimioterapia de indução intensiva (para Fase I e Cohorte A da Fase II).
3. Síndrome do QT longo congénito ou QTcF >450 mseg (masculino), >470 mseg (feminino). São permitidos ECGs repetidos após correção de eletrólitos ou descontinuação de medicação prolongadora do QT para cumprir critérios de entrada. Nos casos em que QTcF >450/470 mseg seja considerado falsamente aumentado devido a leitura automática imprecisa e não clinicamente significativa (ex. devido a bloqueio de ramo), os doentes ainda são elegíveis se o cardiologista rever e documentar que QTcF é ≤ 450 mseg quando medido manualmente.
4. Infeção grave ativa não controlada por antibióticos sistémicos (ex. febre persistente ou falta de melhoria apesar de tratamento antimicrobiano).
5. Insuficiência cardíaca ativa Grau III-V conforme definido pelos Critérios da Associação Cardíaca de Nova Iorque.
6. Leucemia ativa do sistema nervoso central, LMA extramedular (exceto fígado/baço/gânglios linfáticos)
7. Seropositividade conhecida para vírus da imunodeficiência humana (VIH). Seropositividade conhecida para antigénio de superfície da hepatite B ou infeção conhecida ou suspeita ativa por hepatite C.
8. Doentes que receberam um TCH alogénico dentro de 60 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo devem descontinuar todos os imunossupressores durante o tratamento do estudo.
9. Doentes que receberam anteriormente terapêutica com CAR-T.
10. Sujeitos com síndrome de má absorção ou outras comorbidades que os impeçam de engolir cápsulas ou tomar medicação por via enteral.
11. Doentes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não se antecipe que interfira com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional podem ser incluídos apenas após discussão com o IP.
12. Tratamento com quaisquer agentes antileucémicos investigacionais ou agentes de quimioterapia nos últimos 7 dias antes da entrada no estudo. É permitido tratamento recente anterior com corticosteroides, hidroxiureia e/ou citarabina (administrados para citorredução).
13. Mulheres grávidas/em amamentação não serão elegíveis; mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo antes de entrar no estudo e estar dispostas a praticar métodos contracetivos durante todo o período do estudo e durante pelo menos 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. As mulheres não têm potencial reprodutivo se tiverem feito histerectomia ou forem pós-menopáusicas sem menstruação há 6 meses. Além disso, os homens inscritos neste estudo devem compreender os riscos para qualquer parceira sexual com potencial reprodutivo e devem praticar um método contracetivo eficaz durante todo o período do estudo e durante pelo menos 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.