Aclarubicin Plus med Azacitidin og Venetoclax i behandlingen af akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Forstå og frivilligt underskrive informeret samtykkeformular.
2. Alder 18 år eller derover.

3. Diagnose (diagnosen er baseret på WHO's 5. udgave af klassifikationen af hæmatolymfoide tumorer):

   1. Fase I-kohort: Voksne ≥18 år med ny diagnosticeret AML, som ikke er kandidat til intensiv kemoterapi (kriterier inkluderer alder ≥75, betydelige kardiologiske/pulmonale/hepatiske/nyrekomorbiditeter, CGA-vurdering uegnet til IC, osv.) eller afviser.
   2. Fase II-kohort A: Voksne ≥18 år med ny diagnosticeret AML, som ikke er kandidat til intensiv kemoterapi (kriterier inkluderer alder ≥75, betydelige kardiologiske/pulmonale/hepatiske/nyrekomorbiditeter, CGA-vurdering uegnet til IC, osv.) eller afviser.
   3. Fase II-kohort B: Voksne ≥18 år med recidiverende/refraktær AML efter intensiv kemoterapi (Udeluk patienter med FLT3- eller IDH1/2-mutationer, som ikke tidligere har modtaget målrettet terapi).
4. Performance status < 3 (ECOG-skala).
5. Estimerede levevilkår ≥ 3 måneder.
6. Hvide blodlegemer (WBC) tælling < 25 × 10^9 celler/L (hydroxyurea er tilladt for at kontrollere WBC-tælling før behandling).

7. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion som defineret af følgende kriterier:

   1. Total serum bilirubin < 2,5 x øvre grænse for normal (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom, hæmolyse eller den underliggende leukæmi godkendt af PI
   2. Alanin-aminotransferase (ALT) eller aspartat-aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN, medmindre det skyldes den underliggende leukæmi godkendt af PI
   3. Kreatinin clearance ≥50 mL/min
8. Evne til at synke
9. Fase II Kohort B: Deltagere har genoprettet sig fra tidligere behandlingstoksicitet til mindre end Grad 2 (pr. CTCAE v6.0), eksklusive indflydelse af den underliggende sygdom. Følgende er udelukket: alopeci, træthed, hyperpigmentering, hypothyreose stabiliseret med hormonerstattende terapi og perifer neuropati efter kemoterapi.

10. Fase II Kohort B: Udfasningsperiode fra første dosis af tidligere anti-kræftterapi

    1. mindst 2 uger efter afslutning af cytotoksisk kemoterapi
    2. mindst 5 halveringstider for ikke-cytotoksiske lægemidler (hvis de 5 halveringstider overstiger 4 uger, vil udfasningsperioden stadig blive beregnet som 4 uger). Hvis halveringstiden er uklar, vil en udfasningsperiode på >4 uger blive betragtet
    3. mindst 2 uger efter første dosis af anti-kræft traditionel kinesisk medicin.
11. Deltagere med reproduktionspotentiale skal anvende effektive præventionsforanstaltninger fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular indtil 6 måneder efter sidste dosis af prøvemedicin. Desuden skal mandlige deltagere med reproduktionspotentiale afholde sig fra sæddonation fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular indtil 6 måneder efter sidste dosis af prøvemedicin.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere behandlinger

   1. Fase I-kohort: Patienter med tidligere terapi er ikke berettigede. Patienter med en historie af myeloproliferative lidelser (MPNs), inklusive primær myelofibrose (PMF), polycytæmia vera (PV), kronisk myeloid leukæmi (CML) eksklusiv essentiel trombocytæmi (ET); eller myelodysplastisk-myeloproliferative neoplasi (MDS-MPNs), inklusive kronisk monocytisk leukæmi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukæmi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML) og akut promyelocytisk leukæmi (APL) er ikke berettigede.

      Tidligere hydroxyurea eller cytarabin givet med henblik på cytoreduktion er også tilladt. Tidligere all-trans-retinsyre givet for formodet akut promyelocytisk leukæmi er også tilladt.

   2. Fase II-kohort A: Samme som for Fase I-kohort.
   3. Fase II-kohort B: Patienter recidiverende/refraktære over for tidligere lavintensiv terapi for AML er ikke berettigede. Ingen begrænsning på antal tidligere behandlinger.
2. Patienter egnede til og villige til at modtage intensiv induktionskemoterapi (for Fase I og Fase II-kohort A).
3. Medfødt langt QT-syndrom eller QTcF >450 msek (mand), >470 msek (kvinde). Gentagne EKG'er efter korrektion af elektrolytter eller afbrydelse af QT-forlængende medicin er tilladt for at opfylde indgangskriterier. I tilfælde hvor QTcF >450/470 msek anses for falskt forhøjet på grund af unøjagtig automatisk aflæsning og ikke klinisk signifikant (f.eks. på grund af bundtelblok), er patienter stadig berettigede, hvis kardiolog gennemgår og dokumenterer, at QTcF er ≤ 450 msek ved manuel måling.
4. Aktiv alvorlig infektion ikke kontrolleret af systemiske antibiotika (f.eks. vedvarende feber eller manglende forbedring trods antimikrobiel behandling).
5. Aktiv Grad III-V hjertesvigt som defineret af New York Heart Association-kriterierne.
6. Aktiv centralnervesystem leukæmi, ekstramedullær AML (undtagen lever/milt/lymfeknuder)
7. Kendt humant immundefektvirus (HIV) seropositiv. Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion.
8. Patienter, der har modtaget en allo-HCT inden for 60 dage før første modtagelse af studiemedicin, skal afbryde alle immunsuppressiver under studiebehandlingen.
9. Patienter, der tidligere har modtaget CAR-T-terapi.
10. Deltagere med malabsorptionssyndrom eller andre komorbiditeter, der forhindrer dem i at synke kapsler eller indtage medicin via den enterale rute.
11. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke forventes at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af den undersøgte behandlingsregime, kan kun inkluderes efter diskussion med PI.
12. Behandling med enhver undersøgende antileukæmisk middel eller kemoterapeutisk middel inden for de sidste 7 dage før studieindgang. Tidligere nylig behandling med kortikosteroider, hydroxyurea og/eller cytarabin (givet til cytoreduktion) er tilladt.
13. Gravide/ammende kvinder vil ikke være berettigede; kvinder med barnfødningspotentiale skal have en negativ graviditetstest før indtræden på studiet og være villige til at praktisere præventionsmetoder gennem hele studieperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studielægemidler. Kvinder har ikke barnfødningspotentiale, hvis de har haft en hysterektomi eller er postmenopausale uden menstruation i 6 måneder. Derudover skal mænd indskrevet på dette studie forstå risiciene for enhver seksuel partner med barnfødningspotentiale og skal praktisere en effektiv metode til fødselskontrol gennem hele studieperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studielægemidler.