Aklarubicin v kombinaci s azacitidinem a venetoklaxem v léčbě akutní myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

1. Porozumění a dobrovolný podpis informovaného souhlasu.
2. Věk 18 let nebo vyšší.

3. Diagnóza (diagnóza je založena na 5. vydání WHO klasifikace hematolymfoidních nádorů):

   1. Kohorta fáze I: Dospělí ≥18 let s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou kandidáty na intenzivní chemoterapii (kritéria zahrnují věk ≥75 let, významné srdeční/plicní/jaterní/ledvinové komorbidity, hodnocení CGA nevhodné pro IC atd.) nebo ji odmítají.
   2. Kohorta fáze II A: Dospělí ≥18 let s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou kandidáty na intenzivní chemoterapii (kritéria zahrnují věk ≥75 let, významné srdeční/plicní/jaterní/ledvinové komorbidity, hodnocení CGA nevhodné pro IC atd.) nebo ji odmítají.
   3. Kohorta fáze II B: Dospělí ≥18 let s relabovanou/refrakterní AML po intenzivní chemoterapii (vyloučeni jsou pacienti s mutacemi FLT3 nebo IDH1/2, kteří dříve nedostávali cílenou terapii).
4. Výkonnostní stav < 3 (ECOG škála).
5. Odhadované přežití ≥ 3 měsíce.
6. Počet bílých krvinek (WBC) < 25 × 10^9 buněk/l (před léčbou je povolen hydroxyurea ke kontrole počtu WBC).

7. Dostatečná jaterní a renální funkce definovaná následujícími kritérii:

   1. Celkový sérový bilirubin < 2,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, hemolýzou nebo základní leukémií schválenou hlavním vyšetřovatelem (PI)
   2. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × ULN, pokud není způsobena základní leukémií schválenou PI
   3. Clearance kreatininu ≥50 ml/min
8. Schopnost polykat
9. Kohorta fáze II B: Subjekty se zotavily z předchozí léčebné toxicity na méně než stupeň 2 (podle CTCAE v6.0), s výjimkou vlivu základního onemocnění. Následující jsou vyloučeny: alopecie, únava, hyperpigmentace, hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií a periferní neuropatie po chemoterapii.

10. Kohorta fáze II B: Vylučovací období od první dávky předchozí protinádorové léčby

    1. alespoň 2 týdny po ukončení cytotoxické chemoterapie
    2. alespoň 5 poločasů pro necitotoxické léky (pokud 5 poločasů přesáhne 4 týdny, vylučovací období se stále počítá jako 4 týdny). Pokud je poločas nejasný, bude za vylučovací období považováno >4 týdnů
    3. alespoň 2 týdny po první dávce protinádorové tradiční čínské medicíny.
11. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí používat účinná antikoncepční opatření od podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po poslední dávce zkušebního léčiva. Dále mužští subjekty s reprodukčním potenciálem se musí zdržet darování spermatu od podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po poslední dávce zkušebního léčiva.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí terapie

   1. Kohorta fáze I: Pacienti s předchozí terapií nejsou způsobilí. Pacienti s anamnézou myeloproliferativních poruch (MPN), včetně primární myelofibrózy (PMF), polycythemia vera (PV), chronické myeloidní leukémie (CML) kromě esenciální trombocytémie (ET); nebo myelodysplasticko-myeloproliferativních neoplazií (MDS-MPN), včetně chronické monocytární leukémie (CMML), atypické chronické myeloidní leukémie (aCML), juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML) a akutní promyelocytární leukémie (APL) nejsou způsobilí.

      Předchozí hydroxyurea nebo cytarabin podávaný za účelem cytoredukce je také povolen. Předchozí all-trans-retinová kyselina podávaná pro předpokládanou akutní promyelocytární leukémii je také povolena.

   2. Kohorta fáze II A: Stejné jako pro kohortu fáze I.
   3. Kohorta fáze II B: Pacienti relabovaní/refrakterní na předchozí nízkointenzivní terapii pro AML nejsou způsobilí. Žádné omezení počtu předchozích terapií.
2. Pacienti vhodní pro a ochotní podstoupit intenzivní indukční chemoterapii (pro fázi I a kohortu fáze II A).
3. Vrozený dlouhý QT syndrom nebo QTcF >450 msec (muži), >470 msec (ženy). Opakované EKG po korekci elektrolytů nebo vysazení léků prodlužujících QT jsou povoleny pro splnění vstupních kritérií. V případech, kdy je QTcF >450/470 msec považováno za falešně zvýšené kvůli nepřesnému automatickému čtení a není klinicky významné (např. kvůli bloku raménka Tawarova), jsou pacienti stále způsobilí, pokud kardiolog přezkoumá a zdokumentuje, že QTcF je ≤ 450 msec při ručním měření.
4. Aktivní závažná infekce nekontrolovaná systémovými antibiotiky (např. přetrvávající horečka nebo nedostatek zlepšení navzdory antimikrobiální léčbě).
5. Aktivní srdeční selhání stupně III-V podle kritérií Newyorské asociace pro srdce.
6. Aktivní leukémie centrálního nervového systému, extramedulární AML (kromě jater/sleziny/mízních uzlin)
7. Známá séropozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV). Známá séropozitivita na povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo podezřelá aktivní infekce hepatitidou C.
8. Pacienti, kteří podstoupili allo-HCT do 60 dnů od prvního podání studijního léčiva, musí během studijní léčby vysadit všechny imunosupresiva.
9. Pacienti, kteří dříve podstoupili CAR-T terapii.
10. Subjekty se syndromem malabsorpce nebo jinými komorbiditami, které jim brání v polykání kapslí nebo užívání léků enterální cestou.
11. Pacienti s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba se nepředpokládá, že by interferovala s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s PI.
12. Léčba jakýmikoli experimentálními antileukemickými látkami nebo chemoterapeutiky v posledních 7 dnech před vstupem do studie. Předchozí nedávná léčba kortikosteroidy, hydroxyureou a/nebo cytarabinem (podávaným pro cytoredukci) je povolena.
13. Těhotné/kojící ženy nebudou způsobilé; ženy v plodném věku by měly mít před vstupem do studie negativní těhotenský test a být ochotny praktikovat metody antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijních léků. Ženy nemají plodný potenciál, pokud podstoupily hysterektomii nebo jsou po menopauze bez menstruace po dobu 6 měsíců. Kromě toho muži zařazení do této studie by měli rozumět rizikům pro jakéhokoli sexuálního partnera s plodným potenciálem a měli by praktikovat účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijních léků.