Aclarubicine plus Azacitidine en Venetoclax bij de behandeling van acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

1. Begrijp en onderteken vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Leeftijd 18 jaar of ouder.

3. Diagnose (de diagnose is gebaseerd op de 5e editie van de WHO-classificatie van hematolymfoïde tumoren):

   1. Fase I cohort: Volwassenen ≥18 jaar met nieuw gediagnosticeerde AML die geen kandidaat zijn voor intensieve chemotherapie (criteria omvatten leeftijd ≥75, significante cardiale/pulmonale/hepatische/renale comorbiditeiten, CGA-beoordeling ongeschikt voor IC, enz.) of weigeren.
   2. Fase II cohort A: Volwassenen ≥18 jaar met nieuw gediagnosticeerde AML die geen kandidaat zijn voor intensieve chemotherapie (criteria omvatten leeftijd ≥75, significante cardiale/pulmonale/hepatische/renale comorbiditeiten, CGA-beoordeling ongeschikt voor IC, enz.) of weigeren.
   3. Fase II cohort B: Volwassenen ≥18 jaar met recidiverende/refractaire AML na intensieve chemotherapie (Sluit patiënten uit met FLT3- of IDH1/2-mutaties die eerder geen doelgerichte therapie hebben gekregen).
4. Performancestatus < 3 (ECOG-schaal).
5. Geschatte overleving ≥ 3 maanden.
6. Witte bloedcel (WBC) telling < 25 × 10^9 cellen/L (hydroxyurea is toegestaan om de WBC-telling vóór behandeling te controleren).

7. Adequate lever- en nierfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

   1. Totaal serum bilirubine < 2,5 x bovenste limiet van normaal (ULN), tenzij te wijten aan het syndroom van Gilbert, hemolyse of de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
   2. Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaat-aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN, tenzij te wijten aan de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
   3. Creatinineklaring ≥50 mL/min
8. Vermogen om te slikken
9. Fase II Cohort B: Proefpersonen zijn hersteld van eerdere behandelings toxiciteit tot minder dan Graad 2 (volgens CTCAE v6.0), exclusief de invloed van de onderliggende ziekte. De volgende zijn uitgesloten: alopecia, vermoeidheid, hyperpigmentatie, hypothyreoïdie gestabiliseerd met hormoonvervangende therapie, en perifere neuropathie na chemotherapie.

10. Fase II Cohort B: Uitspoelperiode vanaf de eerste dosis van eerdere antikanker therapie

    1. minimaal 2 weken na voltooiing van cytotoxische chemotherapie
    2. minimaal 5 halfwaardetijden voor niet-cytotoxische geneesmiddelen (als de 5 halfwaardetijden 4 weken overschrijden, wordt de uitspoelperiode nog steeds berekend als 4 weken). Als de halfwaardetijd onduidelijk is, wordt een uitspoelperiode van >4 weken overwogen
    3. minimaal 2 weken na de eerste dosis antikanker traditionele Chinese geneeskunde.
11. Proefpersonen met voortplantingspotentieel moeten effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken vanaf het moment dat ze het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen tot 6 maanden na de laatste dosis van het proefmedicijn. Bovendien moeten mannelijke proefpersonen met voortplantingspotentieel zich onthouden van sperma donatie vanaf het moment dat ze het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen tot 6 maanden na de laatste dosis van het proefmedicijn.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere therapieën

   1. Fase I cohort: Patiënten met eerdere therapie komen niet in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van myeloproliferatieve aandoeningen (MPN's), inclusief primaire myelofibrose (PMF), polycythaemia vera (PV), chronische myeloïde leukemie (CML) exclusief essentiële trombocytemie (ET); of myelodysplastische-myeloproliferatieve neoplasieën (MDS-MPN's), inclusief chronische monocytische leukemie (CMML), atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), juveniele myelomonocytische leukemie (JMML) en acute promyelocytische leukemie (APL) komen niet in aanmerking.

      Eerdere hydroxyurea of cytarabine gegeven voor cytoreductie is ook toegestaan. Eerdere all-trans-retinezuur gegeven voor vermoedelijke acute promyelocytische leukemie is ook toegestaan.

   2. Fase II cohort A: Hetzelfde als voor Fase I cohort.
   3. Fase II cohort B: Patiënten recidiverend/refractair voor eerdere lagere intensiteitstherapie voor AML komen niet in aanmerking. Geen beperking op aantal eerdere therapieën.
2. Patiënten geschikt voor en bereid tot intensieve inductiechemotherapie (voor Fase I en Fase II cohort A).
3. Aangeboren lang QT-syndroom of QTcF >450 msec (mannen), >470 msec (vrouwen). Herhaalde ECG's na correctie van elektrolyten of stopzetting van QT-verlengende medicijnen zijn toegestaan om aan de toetredingscriteria te voldoen. In gevallen waar QTcF >450/470 msec wordt beschouwd als vals verhoogd door onnauwkeurige automatische meting en niet klinisch significant (bijv. door bundeltakblok), komen patiënten nog steeds in aanmerking als cardioloog beoordeelt en documenteert dat QTcF ≤ 450 msec is bij handmatige meting.
4. Actieve ernstige infectie niet gecontroleerd door systemische antibiotica (bijv. aanhoudende koorts of geen verbetering ondanks antimicrobiële behandeling).
5. Actief Graad III-V hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Criteria.
6. Actieve centrale zenuwstelsel leukemie, extramedullaire AML (behalve lever/milt/lymfeklieren)
7. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief. Bekend hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositief of bekend of vermoed actieve hepatitis C-infectie.
8. Patiënten die een allo-HCT hebben ontvangen binnen 60 dagen na eerste ontvangst van studiemedicatie moeten alle immunosuppressiva staken tijdens de studiebehandeling.
9. Patiënten die eerder CAR-T-therapie hebben ontvangen.
10. Proefpersonen met malabsorptiesyndroom of andere comorbiditeiten die hen beletten capsules te slikken of medicatie via de enterale route in te nemen.
11. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of de behandeling niet naar verwachting interfereert met de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime mogen alleen worden opgenomen na overleg met de PI.
12. Behandeling met enige experimentele antileukemische middelen of chemotherapiemiddelen in de laatste 7 dagen vóór studie deelname. Eerdere recente behandeling met corticosteroïden, hydroxyurea en/of cytarabine (gegeven voor cytoreductie) is toegestaan.
13. Zwangere/borstvoeding gevende vrouwen komen niet in aanmerking; vrouwen met kinderwens moeten een negatieve zwangerschapstest hebben vóór deelname aan de studie en bereid zijn anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de gehele studieperiode en minstens 6 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddelen. Vrouwen hebben geen kinderwens als ze een hysterectomie hebben ondergaan of postmenopauzaal zijn zonder menstruatie gedurende 6 maanden. Daarnaast moeten mannen die deelnemen aan deze studie de risico's voor elke seksuele partner met kinderwens begrijpen en een effectieve methode van anticonceptie toepassen gedurende de gehele studieperiode en minstens 6 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddelen.