Aclarubicina in associazione con Azacitidina e Venetoclax nel trattamento della Leucemia Mieloide Acuta

Criteri di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.
2. Età pari o superiore a 18 anni.

3. Diagnosi (la diagnosi è basata sulla 5ª edizione della classificazione WHO dei tumori ematolinfoidi):

   1. Cohort di Fase I: Adulti ≥18 anni con AML di nuova diagnosi che non sono candidati alla chemioterapia intensiva (i criteri includono età ≥75, comorbilità cardiache/polmonari/epatiche/renali significative, valutazione CGA non idonea per IC, ecc.) o che rifiutano.
   2. Cohort di Fase II A: Adulti ≥18 anni con AML di nuova diagnosi che non sono candidati alla chemioterapia intensiva (i criteri includono età ≥75, comorbilità cardiache/polmonari/epatiche/renali significative, valutazione CGA non idonea per IC, ecc.) o che rifiutano.
   3. Cohort di Fase II B: Adulti ≥18 anni con AML recidivata/refrattaria dopo chemioterapia intensiva (escludere pazienti con mutazioni FLT3 o IDH1/2 che non hanno precedentemente ricevuto terapia mirata).
4. Performance status < 3 (Scala ECOG).
5. Sopravvivenza stimata ≥ 3 mesi.
6. Conta dei globuli bianchi (WBC) < 25 × 10^9 cellule/L (è consentita idrossiurea per controllare la conta WBC prima del trattamento).

7. Funzionalità epatica e renale adeguata come definito dai seguenti criteri:

   1. Bilirubina sierica totale < 2,5 × limite superiore del normale (ULN), a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert, emolisi o leucemia sottostante approvata dal PI
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 × ULN, a meno che non sia dovuta alla leucemia sottostante approvata dal PI
   3. Clearance della creatinina ≥50 mL/min
8. Capacità di deglutizione
9. Cohort di Fase II B: I soggetti si sono ripresi dalla tossicità del trattamento precedente a meno di Grado 2 (secondo CTCAE v6.0), escludendo l'influenza della malattia sottostante. Sono esclusi: alopecia, affaticamento, iperpigmentazione, ipotiroidismo stabilizzato con terapia ormonale sostitutiva e neuropatia periferica dopo chemioterapia.

10. Cohort di Fase II B: Periodo di washout dalla prima dose della precedente terapia antitumorale

    1. almeno 2 settimane dopo il completamento della chemioterapia citotossica
    2. almeno 5 emivite per farmaci non citotossici (se le 5 emivite superano le 4 settimane, il periodo di washout sarà comunque calcolato come 4 settimane). Se l'emivita non è chiara, un periodo di washout >4 settimane sarà considerato
    3. almeno 2 settimane dopo la prima dose di medicina tradizionale cinese antitumorale.
11. I soggetti con potenziale riproduttivo devono utilizzare misure contraccettive efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Inoltre, i soggetti maschi con potenziale riproduttivo devono astenersi dalla donazione di sperma dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Terapie precedenti

   1. Cohort di Fase I: I pazienti con terapia precedente non sono idonei. I pazienti con una storia di disturbi mieloproliferativi (MPN), inclusi mielofibrosi primaria (PMF), policitemia vera (PV), leucemia mieloide cronica (CML) esclusa trombocitemia essenziale (ET); o neoplasie mielodisplastiche-mieloproliferative (MDS-MPN), inclusi leucemia mielomonocitica cronica (CMML), leucemia mieloide cronica atipica (aCML), leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) e leucemia promielocitica acuta (APL) non sono idonei. È consentita anche la precedente idrossiurea o citarabina somministrata per scopi di citoriduzione. È consentito anche il precedente acido all-trans-retinoico somministrato per presunta leucemia promielocitica acuta.

   2. Cohort di Fase II A: Come per la Cohort di Fase I.
   3. Cohort di Fase II B: I pazienti recidivati/refrattari alla precedente terapia a bassa intensità per AML non sono idonei. Nessuna restrizione sul numero di terapie precedenti.
2. Pazienti idonei e disposti a ricevere chemioterapia di induzione intensiva (per Fase I e Cohort di Fase II A).
3. Sindrome del QT lungo congenita o QTcF >450 msec (maschio), >470 msec (femmina). Sono consentiti ECG ripetuti dopo correzione degli elettroliti o sospensione di farmaci che prolungano il QT per soddisfare i criteri di ingresso. Nei casi in cui QTcF >450/470 msec è considerato falsamente aumentato a causa di una lettura automatica imprecisa e non clinicamente significativa (ad esempio a causa di blocco di branca), i pazienti sono ancora idonei se il cardiologo rivede e documenta che QTcF è ≤ 450 msec quando misurato manualmente.
4. Infezione grave attiva non controllata da antibiotici sistemici (ad esempio febbre persistente o mancato miglioramento nonostante trattamento antimicrobico).
5. Insufficienza cardiaca attiva di Grado III-V come definito dai Criteri della New York Heart Association.
6. Leucemia del sistema nervoso centrale attiva, AML extramidollare (eccetto fegato/milza/linfonodi)
7. Sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sieropositività nota per l'antigene di superficie dell'epatite B o infezione nota o sospetta da epatite C attiva.
8. I pazienti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HCT) entro 60 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio devono interrompere tutti gli immunosoppressori durante il trattamento in studio.
9. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia CAR-T.
10. Soggetti con sindrome da malassorbimento o altre comorbilità che impediscono loro di deglutire capsule o assumere farmaci per via enterale.
11. I pazienti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non è previsto interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi solo dopo discussione con il PI.
12. Trattamento con qualsiasi agente antileucemico sperimentale o agente chemioterapico negli ultimi 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. È consentito il precedente trattamento recente con corticosteroidi, idrossiurea e/o citarabina (somministrati per citoriduzione).
13. Donne in gravidanza/allattamento non saranno idonee; le donne in età fertile dovrebbero avere un test di gravidanza negativo prima di entrare nello studio ed essere disposte a praticare metodi contraccettivi per tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Le donne non hanno potenziale riproduttivo se hanno subito un'isterectomia o sono in menopausa senza mestruazioni da 6 mesi. Inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale in età fertile e dovrebbero praticare un metodo contraccettivo efficace per tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.