Aclarubicin plus Azacitidin und Venetoclax bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Verstehen und freiwillig die Einwilligungserklärung unterschreiben.
2. Alter 18 oder älter.

3. Diagnose (die Diagnose basiert auf der 5. Auflage der WHO-Klassifikation hämatolymphoider Tumore):

   1. Phase-I-Kohorte: Erwachsene ≥18 Jahre mit neu diagnostizierter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind (Kriterien umfassen Alter ≥75, signifikante kardiale/pulmonale/hepatische/renale Komorbiditäten, CGA-Bewertung ungeeignet für IC, etc.) oder ablehnen.
   2. Phase-II-Kohorte A: Erwachsene ≥18 Jahre mit neu diagnostizierter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind (Kriterien umfassen Alter ≥75, signifikante kardiale/pulmonale/hepatische/renale Komorbiditäten, CGA-Bewertung ungeeignet für IC, etc.) oder ablehnen.
   3. Phase-II-Kohorte B: Erwachsene ≥18 Jahre mit rezidivierter/refraktärer AML nach intensiver Chemotherapie (Patienten mit FLT3- oder IDH1/2-Mutationen, die zuvor keine zielgerichtete Therapie erhalten haben, ausschließen).
4. Leistungsstatus < 3 (ECOG-Skala).
5. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 3 Monate.
6. Weiße Blutkörperchen (WBC) < 25 × 10^9 Zellen/L (Hydroxyharnstoff ist zur Kontrolle der WBC vor der Behandlung erlaubt).

7. Ausreichende Leber- und Nierenfunktion gemäß folgender Kriterien:

   1. Gesamt-Serumbilirubin < 2,5-fache obere Normgrenze (ULN), außer bei Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder zugrundeliegender Leukämie, die vom PI genehmigt wurde
   2. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5-fache ULN, außer bei zugrundeliegender Leukämie, die vom PI genehmigt wurde
   3. Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min
8. Fähigkeit zu schlucken
9. Phase-II-Kohorte B: Probanden haben sich von vorheriger Behandlungstoxizität auf weniger als Grad 2 (gemäß CTCAE v6.0) erholt, abgesehen vom Einfluss der Grunderkrankung. Ausgeschlossen sind: Alopezie, Müdigkeit, Hyperpigmentierung, Hypothyreose stabilisiert mit Hormonersatztherapie und periphere Neuropathie nach Chemotherapie.

10. Phase-II-Kohorte B: Auswaschperiode von der ersten Dosis vorheriger Antikrebstherapie

    1. mindestens 2 Wochen nach Abschluss zytotoxischer Chemotherapie
    2. mindestens 5 Halbwertszeiten für nicht-zytotoxische Medikamente (wenn die 5 Halbwertszeiten 4 Wochen überschreiten, wird die Auswaschperiode dennoch als 4 Wochen berechnet). Wenn die Halbwertszeit unklar ist, gilt eine Auswaschperiode von >4 Wochen
    3. mindestens 2 Wochen nach der ersten Dosis von Antikrebs-Traditioneller Chinesischer Medizin.
11. Probanden mit Fortpflanzungspotenzial müssen wirksame Verhütungsmaßnahmen von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Prüfmedikation anwenden. Außerdem müssen männliche Probanden mit Fortpflanzungspotenzial von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Prüfmedikation auf Samenspenden verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapien

   1. Phase-I-Kohorte: Patienten mit vorheriger Therapie sind nicht geeignet. Patienten mit Myeloproliferativen Störungen (MPNs), einschließlich primärer Myelofibrose (PMF), Polycythaemia vera (PV), chronischer myeloischer Leukämie (CML) außer essentieller Thrombozythämie (ET); oder Myelodysplastisch-myeloproliferative Neoplasien (MDS-MPNs), einschließlich chronischer monozytärer Leukämie (CMML), atypischer chronischer myeloischer Leukämie (aCML), juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) und akuter Promyelozytenleukämie (APL) sind nicht geeignet.

      Vorherige Hydroxyharnstoff- oder Cytarabin-Gabe zur Zytoreduktion ist ebenfalls erlaubt. Vorherige all-trans-Retinsäure-Gabe bei vermuteter akuter Promyelozytenleukämie ist ebenfalls erlaubt.

   2. Phase-II-Kohorte A: Wie für Phase-I-Kohorte.
   3. Phase-II-Kohorte B: Patienten, die rezidiviert/refraktär auf vorherige niedrigintensive Therapie für AML sind, sind nicht geeignet. Keine Einschränkung der Anzahl vorheriger Therapien.
2. Patienten, die für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet sind und diese erhalten möchten (für Phase I und Phase-II-Kohorte A).
3. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder QTcF >450 msec (männlich), >470 msec (weiblich). Wiederholte EKGs nach Korrektur der Elektrolyte oder Absetzen von QT-verlängernden Medikamenten sind erlaubt, um die Einschlusskriterien zu erfüllen. In Fällen, wo QTcF >450/470 msec als falsch erhöht aufgrund ungenauer automatischer Auslesung und klinisch nicht signifikant angesehen wird (z.B. aufgrund von Schenkelblock), sind Patienten dennoch geeignet, wenn ein Kardiologe überprüft und dokumentiert, dass QTcF ≤ 450 msec bei manueller Messung ist.
4. Aktive schwere Infektion, die nicht durch systemische Antibiotika kontrolliert wird (z.B. anhaltendes Fieber oder keine Besserung trotz antimikrobieller Behandlung).
5. Aktive Herzinsuffizienz Grad III-V gemäß New York Heart Association Kriterien.
6. Aktive Leukämie des zentralen Nervensystems, extramedulläre AML (außer Leber/Milz/Lymphknoten)
7. Bekannter positiver Serostatus für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV). Bekannter positiver Serostatus für Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
8. Patienten, die innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Studiemedikation eine allogene HCT erhalten haben, müssen alle Immunsuppressiva während der Studienbehandlung absetzen.
9. Patienten, die zuvor CAR-T-Therapie erhalten haben.
10. Probanden mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Komorbiditäten, die das Schlucken von Kapseln oder die Einnahme von Medikamenten über den enteralen Weg verhindern.
11. Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung voraussichtlich nicht die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes beeinträchtigt, dürfen nur nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden.
12. Behandlung mit experimentellen antileukämischen oder Chemotherapie-Medikamenten in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn. Vorherige kürzliche Behandlung mit Kortikosteroiden, Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (zur Zytoreduktion) ist erlaubt.
13. Schwangere/stillende Frauen sind nicht geeignet; Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollten vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben und während der gesamten Studienzeit und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente Verhütungsmethoden anwenden. Frauen haben kein Fortpflanzungspotenzial, wenn sie eine Hysterektomie hatten oder postmenopausal ohne Menstruation für 6 Monate sind. Darüber hinaus sollten Männer in dieser Studie die Risiken für jeden Sexualpartner mit Fortpflanzungspotenzial verstehen und während der gesamten Studienzeit und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.