血漿濃度に依存する発作性心房細動患者における100mg、200mg、400mgアミオダロンの比較有効性 (AMIODETECT)

アミオダロン療法の個別化、およびその濃度と治療の有効性・安全性との相関関係の特定を試みる試みは、繰り返し行われてきました。

不整脈学における深刻な問題は、アミオダロンが狭い治療域を持つ薬剤であるという事実であり、これは投与量設定における客観的な問題と関連しています：薬物動態のわずかな変化でさえ、血中活性物質濃度の変化を引き起こし、有効性の低下と毒性の増加の両方につながる可能性があります。 1996年から2007年の間に実施された生物学的同等性試験のレビューにおいて、FDAは、ジェネリック医薬品とブランド医薬品の薬力学における平均差は約4％であることを発見しました。レビューされた研究のほぼ98％において、ジェネリック医薬品の特性は原薬と10％未満しか異なりませんでした。 米国食品医薬品局によるブランド医薬品のジェネリック版の承認には、「化学的同等性」（ブランド医薬品とジェネリック医薬品における有効成分の量と利用可能性の類似性）と「生物学的同等性」（通常は吸収パラメータによって決定され、同じ試験条件下での専売品の結果の80％から125％の範囲）の実証が必要です。 この幅は、より広い治療域を持つ集団にとっては許容可能です。 血清中のアミオダロンおよびその代謝物の測定は標準的な臨床実践ではないため、原薬とジェネリック医薬品の間、または異なるジェネリックアミオダロン製品間の切り替えの効果が明らかになるまでには数週間を要する可能性があり、日常的な患者モニタリングの文脈では、十分な注意が払われていません。 2017年の大規模なシステマティックレビューでは、様々な心臓リズム障害を持つ患者における達成されたアミオダロンおよびデセチルアミオダロン濃度を提供する研究のリストが提示されました（Hrudikova E.V. et al., 2017）。 R.G. Tieleman et al. (1997) の研究では、洞調律の回復は患者血漿中のデセチルアミオダロン濃度の上昇と関連していました。 しかし、アミオダロン濃度＜1.2 mg/Lおよびデセチルアミオダロン濃度＜0.9 mg/Lでは、除細動は効果がありませんでした。 他の研究者グループは、抵抗性心室性または上室性不整脈に対してアミオダロン治療を受けた患者において、血清アミオダロン濃度が1.0 mg/L未満の患者の47％でリズム障害の再発が認められたのに対し、より高い濃度では再発はわずか14％であったことを発見しました [C.I. [Haffajee et al., 1983]。 心房頻拍および心室頻拍の治療において、平均血清アミオダロン濃度は反応者と非反応者の間で差はなく、アミオダロン濃度が1.0 mg/L未満の場合にも再発が観察されました [H.H. Rotmensch et al., 1983]。 これらの研究は、少なくとも1.0 mg/Lの血漿濃度を維持することが、再発予防に最適であることを示唆しています。 しかし、S.J. Connolly et al. (1988) の研究では、頻発性心室性期外収縮を持つ患者の67％が1.0 mg/L未満のアミオダロン濃度に反応しました。

重要なことに、入手可能な出版物の分析には、アミオダロンおよびデセチルアミオダロン濃度と治療効果に関するすべての参考文献が含まれていました。 したがって、レビューには、静脈内投与および経口投与、急性および慢性療法、上室性および持続性心室性頻拍性不整脈のすべての症例が含まれていました。 アミオダロンおよびデセチルアミオダロンの血漿濃度と組織濃度の関係に関する報告は矛盾しており、その一部は、サンプルの不均一性、薬物投与経路、観察期間、リズム障害の種類、対象集団によるものでした。 多くの観察は少数の患者サンプルで実施されたか、または孤立した臨床症例を含んでいました。 血漿濃度と有効性の関係に関する決定的なデータが不足している一方で、0.5-1 mg/L未満の濃度はしばしば無効であり、2.5 mg/Lを超える濃度は推奨されないことが知られています。 この場合、血漿濃度測定は、濃度が異常に低く、投与量増加の恩恵を受ける可能性のある患者、または異常に高く、副作用を最小限に抑えるために投与量減少の恩恵を受ける可能性のある患者を特定するために使用できます [承認FDA医薬品処方情報：cordarone 2018年10月]。 代謝物の高い活性が証明されているにもかかわらず、報告における治療的有効濃度範囲の推定は、主にアミオダロン自体の濃度に基づいています。 デセチルアミオダロン濃度の重要性の過小評価は、誤った結論につながります。 2023年のレビューは、過去10年間の報告を「アミオダロン」、「治療薬物モニタリング」、または「血清／血漿／血液」のキーワードを使用して分析しました [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]。 分析に含まれた19の出版物のうち、わずか1件が、不整脈再発時に増量する安定投与量200 mgでの抗再発療法としてカテーテル治療後の患者におけるアミオダロンおよびデセチルアミオダロン濃度の分析に関するものでした [E. Hrudikova, 2017]。 さらに、68人の患者のうち、リズム維持の有効性は症例の83％であり、わずか11人の患者のみが不整脈の再発を経験しました。 高速液体クロマトグラフィーと紫外線検出を用いたアミオダロンおよびデセチルアミオダロン濃度の分析では、再発性不整脈群における投与量増加による差異が示されました。 いずれにせよ、濃度変化と投与量変化の関係は明らかになりました。 著者らは、アミオダロンおよびデセチルアミオダロンの投与量と濃度の増加に伴うリズム回復の症例は認められなかったと述べています。ただし、この評価は、洞調律の維持ではなく、アミオダロンが除細動を誘発する能力に焦点を当てていました。

我々の文献レビューでは、カテーテル治療法を使用せずに発作性心房細動における洞調律維持のためのアミオダロンの有効性と安全性、またはその実施後の不整脈再発例において、血漿中のアミオダロンおよびデセチルアミオダロン濃度と薬剤投与量の滴定を分析した研究は見つかりませんでした。ロシアでは現在、長期維持使用を必要とする不整脈患者、特に心房細動に対する抗不整脈療法としての患者の血中アミオダロンおよびデセチルアミオダロン濃度をモニタリングするための承認された臨床実践方法は存在しません。 臨床実践は、器質的心筋障害のない患者、または器質的心筋障害を有する患者（この場合、可能な2つの抗不整脈薬のうちの1つ、または唯一可能な抗不整脈薬）における予備薬としてのアミオダロンの使用に基づいています。 心房細動患者における洞調律維持のための長期日常使用の維持投与量は200 mgです。 重要なことは、効果がなく不整脈が再発した場合、達成された血漿中アミオダロンおよびデセチルアミオダロン濃度と比較して有効性を高めるための可能な投与量滴定の戦略が、日常的な臨床実践では採用されていないことです（推奨で許可されている治療的維持投与量の範囲内）。これは、安全性プロファイルが維持されているにもかかわらず薬剤の中止、または代替戦略がない場合に前回の投与量を維持したまま患者を観察し続けるという不当な結果につながります。