Sammenlignende effekt af 100-, 200- og 400-mg amiodaron hos patienter med paroksysmal AF afhængigt af plasmakoncentration (AMIODETECT)

Forsøg på at personliggøre amiodaronterapi og at identificere en korrelation mellem dens koncentration og effektiviteten og sikkerheden af terapi er blevet foretaget gentagne gange.

Et alvorligt problem i arrytmologi er det faktum, at amiodaron er et lægemiddel med et smalt terapeutisk vindue, hvilket er forbundet med objektive problemer i dets dosering: selv mindre ændringer i dets farmakokinetik, der fører til ændringer i koncentrationen af det aktive stof i blodet, kan føre til både et fald i effektiviteten og en stigning i toksiciteten. I en gennemgang af bioækvivalensundersøgelser udført mellem 1996 og 2007 fandt FDA, at den gennemsnitlige forskel i farmakodynamikken mellem generiske og mærkenavnelægemidler var omkring 4%; i næsten 98% af de gennemgåede undersøgelser afveg generiske lægemiddelers egenskaber fra de originale lægemidlers med mindre end 10%. Godkendelse af en generisk version af et mærkenavnelægemiddel af U.S. Food and Drug Administration kræver demonstration af "kemisk ækvivalens" (lignende mængder og tilgængelighed af det aktive indholdsstof i mærkenavne- og generiske lægemidler) og "bioækvivalens" (normalt bestemt af absorptionsparametre), der spænder fra 80% til 125% af de resultater, der opnås med det proprietære middel under de samme testforhold. Dette spænd er acceptabelt for grupper med et bredere terapeutisk vindue. Da måling af amiodaron og dets metabolitter i serum ikke er standard klinisk praksis, kan effekterne af at skifte mellem det originale og det generiske lægemiddel og tilbage, eller mellem generiske amiodaronprodukter, tage flere uger at blive tydelige, hvilket i konteksten af rutinemæssig patientovervågning forbliver uden tilstrækkelig opmærksomhed. En stor systematisk gennemgang i 2017 præsenterede en liste over undersøgelser, der angiver de opnåede koncentrationer af amiodaron og desethylamiodaron hos patienter med forskellige hjerterytmeforstyrrelser (Hrudikova E.V. et al., 2017). I en undersøgelse af R.G. Tieleman et al. (1997) var genoprettelse af sinusrytme forbundet med en stigning i koncentrationen af desethylamiodaron i patientens plasma. Imidlertid var amiodaronkoncentrationer <1,2 mg/L og desethylamiodaronkoncentrationer <0,9 mg/L ineffektive i kardioversion. En gruppe andre forskere fandt, at hos patienter behandlet med amiodaron for resistent ventrikulær eller supraventrikulær arytmi, gentog rytmeforstyrrelser sig hos 47% af patienterne med serumamiodaronkoncentrationer mindre end 1,0 mg/L, hvorimod der ved højere koncentrationer kun blev observeret tilbagefald hos 14% [C.I. [Haffajee et al., 1983]. I behandlingen af atrieflimren og ventrikulær takykardi adskilte den gennemsnitlige serumamiodaronkoncentration sig ikke mellem respondenter og ikke-respondenter, med tilbagefald også observeret ved amiodaronkoncentrationer mindre end 1,0 mg/l [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Disse undersøgelser tyder på, at opretholdelse af plasmakoncentrationer på mindst 1,0 mg/L synes optimal for at forebygge tilbagefald. Imidlertid svarede 67% af patienterne med hyppige ventrikulære ekstrasystoler i en undersøgelse af S.J. Connolly et al. (1988) på amiodaronkoncentrationer under 1,0 mg/L.

Vigtigt er, at analyserne af tilgængelige publikationer inkluderede alle referencer vedrørende amiodaron- og desethylamiodaronkoncentrationer og behandlingseffekter. Således inkluderede gennemgangene alle tilfælde af både intravenøs og oral administration, akut og kronisk terapi samt supraventrikulære og vedvarende ventrikulære takyarrytmier. Rapporter om forholdet mellem plasma- og vævskoncentrationer af amiodaron og desethylamiodaron var modstridende, delvis på grund af heterogenitet i prøven, lægemiddeladministrationsveje, observationsperioder, typer af rytmeforstyrrelser og målpopulation. Mange observationer blev udført på små patientprøver eller inkluderede isolerede kliniske tilfælde. Mens der mangler afgørende data om forholdet mellem plasmakoncentrationer og effektivitet, er det kendt, at koncentrationer under 0,5-1 mg/L ofte er ineffektive, og koncentrationer over 2,5 mg/L er uønskede. I dette tilfælde kan plasmakoncentrationsmålinger bruges til at identificere patienter, hvis niveauer er usædvanligt lave og som kan drage fordel af at øge dosis, eller usædvanligt høje og som kan drage fordel af at mindske dosis i håb om at minimere bivirkninger [Godkendt FDA-lægemiddelforskrivningsinformation: cordarone oktober 2018.]. På trods af den påviste høje aktivitet af metabolitten, er estimater af det terapeutiske effektive koncentrationsområde i rapporter primært baseret på koncentrationen af amiodaron selv. Denne undervurdering af betydningen af desethylamiodaronkoncentration fører til falske konklusioner. En 2023-gennemgang analyserede rapporter over de sidste 10 år ved hjælp af nøgleordene "amiodaron", "terapeutisk lægemiddelovervågning" eller "serum/plasma/blod" [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Af de 19 publikationer inkluderet i analysen omhandlede kun 1 analysen af koncentrationen af amiodaron og desethylamiodaron hos patienter efter kateterbehandling som anti-tilbagefaldsbehandling med en stabil dosis på 200 mg med en stigning i tilfælde af arytmigenoptræden [E. Hrudikova, 2017]. Desuden ud af 68 patienter var effektiviteten af at opretholde rytme 83% af tilfældene, kun 11 patienter havde genoptrædener af arytmi. Ved analyse af koncentrationen af amiodaron og desethylamiodaron ved hjælp af højtydende væskekromatografi med ultraviolet detektion blev forskelle vist, hvilket skyldtes en stigning i dosis i gruppen med tilbagevendende arytmier. I alle tilfælde blev forholdet mellem koncentrationsændringer og dosisændringer tydeligt. Forfatterne noterede ikke nogen tilfælde af rytmegenoprettelse med stigende doser og koncentrationer af amiodaron og desethylamiodaron; dog fokuserede denne vurdering på amiodarons evne til at inducere kardioversion, ikke på at opretholde sinusrytme.

I vores litteraturgennemgang fandt vi ingen undersøgelser, der evaluerede effektiviteten og sikkerheden af amiodaron i at opretholde sinusrytme ved paroksysmal atrieflimren uden brug af kateterbaserede behandlingsmetoder eller i tilfælde af arytmigenoptræden efter dens implementering, når man analyserer koncentrationen af amiodaron og desethylamiodaron i blodplasma og titrering af lægemiddeldosen. I Rusland er der i øjeblikket ingen accepteret klinisk praksismetode til overvågning af koncentrationen af amiodaron og desethylamiodaron i blodet hos patienter med hjerterytmeforstyrrelser, der kræver langvarig vedligeholdelsesbrug, især som antiarrytmisk terapi for AF. Klinisk praksis er baseret på brugen af amiodaron som et reservelægemiddel hos patienter uden organisk myokardieskade eller i tilstedeværelse af organisk myokardieskade (i dette tilfælde er det et af to mulige eller det eneste mulige antiarrytmiske lægemiddel til terapi). Vedligeholdelsesdosen er 200 mg til daglig langtidsbrug for at opretholde sinusrytme hos patienter med atrieflimren. Det er vigtigt, at i tilfælde af mangel på effekt og genoptræden af arytmi, er taktikken med mulig titrering af dosis for at øge effektiviteten i forhold til den opnåede koncentration af amiodaron og desethylamiodaron i blodplasma (inden for rammerne af den terapeutiske vedligeholdelsesdosis tilladt af anbefalingerne) ikke accepteret i rutinemæssig klinisk praksis, hvilket fører til uberettiget afbrydelse af lægemidlet, mens sikkerhedsprofilen opretholdes, eller fortsat observation af patienten, mens den tidligere dosis opretholdes i mangel af alternative taktikker.