Vergleichende Wirksamkeit von 100-, 200- und 400-mg Amiodaron bei Patienten mit paroxysmalem VHF in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration (AMIODETECT)

Versuche, die Amiodaron-Therapie zu personalisieren und eine Korrelation zwischen dessen Konzentration und der Wirksamkeit sowie Sicherheit der Therapie zu identifizieren, wurden wiederholt unternommen.

Ein ernstes Problem in der Arrhythmologie ist die Tatsache, dass Amiodaron ein Medikament mit einem engen therapeutischen Fenster ist, was mit objektiven Problemen bei dessen Dosierung verbunden ist: Selbst geringfügige Änderungen in seiner Pharmakokinetik, die zu Veränderungen der Konzentration des Wirkstoffs im Blut führen, können sowohl eine Verringerung der Wirksamkeit als auch eine Zunahme der Toxizität bewirken. In einer Übersicht von Bioäquivalenzstudien, die zwischen 1996 und 2007 durchgeführt wurden, stellte die FDA fest, dass der durchschnittliche Unterschied in der Pharmakodynamik zwischen Generika und Markenmedikamenten etwa 4 % betrug; in fast 98 % der überprüften Studien unterschieden sich die Eigenschaften der Generika von denen des Originalpräparats um weniger als 10 %. Die Zulassung einer Generikum-Version eines Markenmedikaments durch die US-amerikanische Food and Drug Administration erfordert den Nachweis der "chemischen Äquivalenz" (ähnliche Mengen und Verfügbarkeit des Wirkstoffs im Markenmedikament und Generikum) und der "Bioäquivalenz" (üblicherweise durch Absorptionsparameter bestimmt), die zwischen 80 % und 125 % der unter denselben Testbedingungen mit dem Originalpräparat erzielten Ergebnisse liegen. Diese Spanne ist für Gruppen mit einem breiteren therapeutischen Fenster akzeptabel. Da die Messung von Amiodaron und seinen Metaboliten im Serum nicht zur Standardklinikpraxis gehört, kann es mehrere Wochen dauern, bis die Auswirkungen eines Wechsels zwischen dem Originalpräparat und dem Generikum und zurück oder zwischen verschiedenen Amiodaron-Generika sichtbar werden, was im Rahmen der routinemäßigen Patientenüberwachung ohne angemessene Aufmerksamkeit bleibt. Ein großer systematischer Review aus dem Jahr 2017 präsentierte eine Liste von Studien, die die erreichten Konzentrationen von Amiodaron und Desethylamiodaron bei Patienten mit verschiedenen Herzrhythmusstörungen lieferten (Hrudikova E.V. et al., 2017). In einer Studie von R.G. Tieleman et al. (1997) war die Wiederherstellung des Sinusrhythmus mit einem Anstieg der Konzentration von Desethylamiodaron im Plasma des Patienten verbunden. Jedoch waren Amiodaron-Konzentrationen <1,2 mg/L und Desethylamiodaron-Konzentrationen <0,9 mg/L bei der Kardioversion unwirksam. Eine Gruppe anderer Forscher fand heraus, dass bei Patienten, die mit Amiodaron wegen resistenter ventrikulärer oder supraventrikulärer Arrhythmie behandelt wurden, Rhythmusstörungen bei 47 % der Patienten mit Serum-Amiodaron-Konzentrationen unter 1,0 mg/L erneut auftraten, während bei höheren Konzentrationen Rezidive nur bei 14 % beobachtet wurden [C.I. [Haffajee et al., 1983]. Bei der Behandlung von Vorhoftachykardie und ventrikulärer Tachykardie unterschied sich die durchschnittliche Serum-Amiodaron-Konzentration nicht zwischen Respondern und Non-Respondern, wobei auch bei Amiodaron-Konzentrationen unter 1,0 mg/l Rezidive beobachtet wurden [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Diese Studien legen nahe, dass die Aufrechterhaltung von Plasmakonzentrationen von mindestens 1,0 mg/L optimal zur Prävention von Rezidiven erscheint. Allerdings sprachen in einer Studie von S.J. Connolly et al. (1988) 67 % der Patienten mit häufigen ventrikulären Extrasystolen auf Amiodaron-Konzentrationen unter 1,0 mg/L an.

Wichtig ist, dass die Analysen der verfügbaren Publikationen alle Referenzen bezüglich Amiodaron- und Desethylamiodaron-Konzentrationen und Behandlungseffekten einschlossen. Somit umfassten die Reviews alle Fälle sowohl intravenöser als auch oraler Verabreichung, akuter und chronischer Therapie sowie supraventrikulärer und anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmien. Berichte über die Beziehung zwischen Plasma- und Gewebekonzentrationen von Amiodaron und Desethylamiodaron waren widersprüchlich, teilweise aufgrund von Heterogenität in der Stichprobe, Verabreichungswegen des Medikaments, Beobachtungszeiträumen, Arten von Rhythmusstörungen und der Zielpopulation. Viele Beobachtungen wurden an kleinen Patientenstichproben durchgeführt oder umfassten isolierte klinische Fälle. Während es an eindeutigen Daten zur Beziehung zwischen Plasmakonzentrationen und Wirksamkeit mangelt, ist bekannt, dass Konzentrationen unter 0,5-1 mg/L oft unwirksam sind und Konzentrationen über 2,5 mg/L nicht ratsam sind. In diesem Fall können Plasmakonzentrationsmessungen verwendet werden, um Patienten zu identifizieren, deren Spiegel ungewöhnlich niedrig sind und die von einer Dosiserhöhung profitieren könnten, oder ungewöhnlich hoch sind und die von einer Dosisreduktion profitieren könnten, in der Hoffnung, Nebenwirkungen zu minimieren [Zugelassene FDA-Medikamente Verschreibungsinformationen: Cordarone Oktober 2018.]. Trotz der nachgewiesenen hohen Aktivität des Metaboliten basieren Schätzungen des therapeutisch wirksamen Konzentrationsbereichs in Berichten hauptsächlich auf der Konzentration von Amiodaron selbst. Diese Unterschätzung der Bedeutung der Desethylamiodaron-Konzentration führt zu falschen Schlussfolgerungen. Ein Review aus dem Jahr 2023 analysierte Berichte der letzten 10 Jahre unter Verwendung der Schlüsselwörter "Amiodaron", "therapeutisches Drug-Monitoring" oder "Serum/Plasma/Blut" [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Von den 19 in die Analyse eingeschlossenen Publikationen betraf nur 1 die Analyse der Konzentration von Amiodaron und Desethylamiodaron bei Patienten nach Katheterbehandlung als Anti-Rezidiv-Therapie mit einer stabilen Dosis von 200 mg mit einer Erhöhung bei Wiederauftreten von Arrhythmie [E. Hrudikova, 2017]. Darüber hinaus betrug bei 68 Patienten die Wirksamkeit der Rhythmuserhaltung 83 % der Fälle, nur 11 Patienten hatten Rezidive der Arrhythmie. Bei der Analyse der Konzentration von Amiodaron und Desethylamiodaron mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit UV-Detektion wurden Unterschiede gezeigt, die auf eine Dosiserhöhung in der Gruppe der wiederkehrenden Arrhythmien zurückzuführen waren. In jedem Fall wurde die Beziehung zwischen Konzentrationsänderungen und Dosisänderungen deutlich. Die Autoren vermerkten keine Fälle von Rhythmuswiederherstellung mit steigenden Dosen und Konzentrationen von Amiodaron und Desethylamiodaron; jedoch konzentrierte sich diese Bewertung auf die Fähigkeit von Amiodaron, Kardioversion zu induzieren, nicht auf die Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus.

In unserer Literaturübersicht fanden wir keine Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Amiodaron bei der Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus bei paroxysmalem Vorhofflimmern ohne Verwendung katheterbasierter Behandlungsmethoden oder bei Wiederauftreten von Arrhythmie nach deren Durchführung bewerteten, wenn die Konzentration von Amiodaron und Desethylamiodaron im Blutplasma analysiert und die Arzneimitteldosis titriert wurde. In Russland gibt es derzeit keine akzeptierte klinische Praxis-Methode zur Überwachung der Konzentration von Amiodaron und Desethylamiodaron im Blut von Patienten mit Herzrhythmusstörungen, die eine langfristige Erhaltungstherapie erfordern, insbesondere als antiarrhythmische Therapie für Vorhofflimmern. Die klinische Praxis basiert auf der Verwendung von Amiodaron als Reservemedikament bei Patienten ohne organische Myokardschädigung oder bei Vorliegen einer organischen Myokardschädigung (in diesem Fall ist es eines von zwei möglichen oder das einzige mögliche Antiarrhythmikum für die Therapie). Die Erhaltungsdosis beträgt 200 mg zur langfristigen täglichen Anwendung zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus bei Patienten mit Vorhofflimmern. Es ist wichtig, dass in Fällen von Wirkungslosigkeit und Wiederauftreten von Arrhythmie die Taktik einer möglichen Dosis-Titration zur Steigerung der Wirksamkeit im Vergleich zur erreichten Konzentration von Amiodaron und Desethylamiodaron im Blutplasma (innerhalb der Grenzen der durch die Empfehlungen erlaubten therapeutischen Erhaltungsdosis) in der routinemäßigen klinischen Praxis nicht angenommen wird, was zu ungerechtfertigtem Absetzen des Medikaments bei Beibehaltung des Sicherheitsprofils oder zur fortgesetzten Beobachtung des Patienten bei Beibehaltung der vorherigen Dosis ohne alternative Taktik führt.