Сравнительная эффективность 100-, 200- и 400-мг амиодарона у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий в зависимости от концентрации в плазме (AMIODETECT)

Попытки персонализировать терапию амиодароном и установить корреляцию между его концентрацией и эффективностью и безопасностью терапии предпринимались неоднократно.

Серьёзной проблемой в аритмологии является то, что амиодарон — это препарат с узким терапевтическим окном, что связано с объективными трудностями в его дозировании: даже незначительные изменения его фармакокинетики, ведущие к изменению концентрации действующего вещества в крови, могут привести как к снижению эффективности, так и к повышению токсичности. В обзоре исследований биоэквивалентности, проведённых в период с 1996 по 2007 год, FDA установило, что средняя разница в фармакодинамике между дженериками и оригинальными препаратами составляет около 4%; почти в 98% рассмотренных исследований свойства дженериков отличались от свойств оригинального препарата менее чем на 10%. Утверждение дженерической версии оригинального препарата Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США требует демонстрации «химической эквивалентности» (сходных количеств и доступности активного ингредиента в оригинальном препарате и дженерике) и «биоэквивалентности» (обычно определяемой по параметрам абсорбции), которые находятся в диапазоне от 80% до 125% от результатов, полученных с оригинальным средством в тех же условиях тестирования. Этот разброс допустим для групп с более широким терапевтическим окном. Поскольку измерение амиодарона и его метаболитов в сыворотке не является стандартной клинической практикой, эффекты переключения между оригинальным препаратом и дженериком и обратно, или между различными дженерическими продуктами амиодарона, могут стать очевидными через несколько недель, что в контексте рутинного наблюдения за пациентом остаётся без должного внимания. Большой систематический обзор 2017 года представил перечень исследований, предоставляющих достигнутые концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона у пациентов с различными нарушениями ритма сердца (Хрудикова Е.В. и соавт., 2017). В исследовании R.G. Tieleman и соавт. (1997) восстановление синусового ритма было связано с повышением концентрации дезэтиламиодарона в плазме пациента. Однако концентрации амиодарона <1,2 мг/л и дезэтиламиодарона <0,9 мг/л были неэффективны при кардиоверсии. Группа других исследователей обнаружила, что у пациентов, получавших амиодарон по поводу резистентной желудочковой или наджелудочковой аритмии, нарушения ритма рецидивировали у 47% пациентов с концентрацией амиодарона в сыворотке менее 1,0 мг/л, тогда как при более высоких концентрациях рецидивы наблюдались лишь у 14% [C.I. Haffajee et al., 1983]. При лечении предсердной тахикардии и желудочковой тахикардии средняя концентрация амиодарона в сыворотке не отличалась у респондеров и нереспондеров, причём рецидивы также наблюдались при концентрациях амиодарона менее 1,0 мг/л [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Эти исследования позволяют предположить, что поддержание концентраций в плазме не менее 1,0 мг/л представляется оптимальным для предотвращения рецидивов. Однако в исследовании S.J. Connolly и соавт. (1988) 67% пациентов с частыми желудочковыми экстрасистолами ответили на концентрации амиодарона ниже 1,0 мг/л.

Важно отметить, что анализы доступных публикаций включали все ссылки, касающиеся концентраций амиодарона и дезэтиламиодарона и эффектов лечения. Таким образом, обзоры включали все случаи как внутривенного, так и перорального введения, острой и хронической терапии, а также наджелудочковых и устойчивых желудочковых тахиаритмий. Сообщения о взаимосвязи между концентрациями амиодарона и дезэтиламиодарона в плазме и тканях были противоречивыми, отчасти из-за гетерогенности выборки, путей введения препарата, периодов наблюдения, типов нарушений ритма и целевой популяции. Многие наблюдения проводились на небольших выборках пациентов или включали отдельные клинические случаи. Хотя недостаточно окончательных данных о взаимосвязи между концентрациями в плазме и эффективностью, известно, что концентрации ниже 0,5–1 мг/л часто неэффективны, а концентрации выше 2,5 мг/л нежелательны. В данном случае измерения концентрации в плазме могут использоваться для выявления пациентов, у которых уровни необычно низки и которым может быть полезно увеличение дозы, или необычно высоки и которым может быть полезно уменьшение дозы в надежде минимизировать побочные эффекты [Одобренная FDA информация о назначении препаратов: кордарон, октябрь 2018 г.]. Несмотря на доказанную высокую активность метаболита, оценки терапевтического эффективного диапазона концентраций в отчётах основаны в первую очередь на концентрации самого амиодарона. Эта недооценка значимости концентрации дезэтиламиодарона приводит к ложным выводам. Обзор 2023 года проанализировал отчёты за последние 10 лет по ключевым словам «амиодарон», «терапевтический лекарственный мониторинг» или «сыворотка/плазма/кровь» [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Из 19 публикаций, включённых в анализ, только 1 касалась анализа концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона у пациентов после катетерного лечения в качестве противорецидивной терапии со стабильной дозой 200 мг с увеличением в случае рецидива аритмии [E. Hrudikova, 2017]. Более того, из 68 пациентов эффективность поддержания ритма составила 83% случаев, только у 11 пациентов наблюдались рецидивы аритмии. При анализе концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием были показаны различия, что было обусловлено увеличением дозы в группе рецидивирующих аритмий. В любом случае, взаимосвязь между изменениями концентрации и изменениями дозы стала ясной. Авторы не отметили ни одного случая восстановления ритма при увеличении доз и концентраций амиодарона и дезэтиламиодарона; однако эта оценка была сосредоточена на способности амиодарона индуцировать кардиоверсию, а не поддерживать синусовый ритм.

В нашем литературном обзоре мы не нашли ни одного исследования, оценивающего эффективность и безопасность амиодарона в поддержании синусового ритма при пароксизмальной фибрилляции предсердий без использования катетерных методов лечения или в случаях рецидива аритмии после их проведения при анализе концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона в плазме крови и титрации дозы препарата. В России в настоящее время нет принятого метода клинической практики для мониторинга концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона в крови пациентов с нарушениями ритма сердца, требующими длительного поддерживающего применения, в частности в качестве антиаритмической терапии при ФП. Клиническая практика основана на использовании амиодарона в качестве препарата резерва у пациентов без органического поражения миокарда или при наличии органического поражения миокарда (в этом случае он является одним из двух возможных или единственно возможным антиаритмическим препаратом для терапии). Поддерживающая доза составляет 200 мг для длительного ежедневного применения с целью поддержания синусового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий. Важно, что в случаях отсутствия эффекта и рецидива аритмии тактика возможной титрации дозы для повышения эффективности по сравнению с достигнутой концентрацией амиодарона и дезэтиламиодарона в плазме крови (в пределах разрешённой рекомендациями терапевтической поддерживающей дозы) не принимается в рутинной клинической практике, что приводит к необоснованной отмене препарата при сохранении профиля безопасности или продолжению наблюдения за пациентом при сохранении прежней дозы в отсутствие альтернативной тактики.