Srovnávací účinnost 100-, 200- a 400-mg dávky amiodaronu u pacientů s paroxysmální fibrilací síní v závislosti na plazmatické koncentraci (AMIODETECT)

Snahy o personalizaci amiodaronové terapie a identifikaci korelace mezi její koncentrací a účinností a bezpečností léčby byly opakovaně prováděny.

Vážným problémem v arytmologii je skutečnost, že amiodaron je lék s úzkým terapeutickým oknem, což je spojeno s objektivními problémy při jeho dávkování: i malé změny v jeho farmakokinetice, vedoucí ke změnám koncentrace účinné látky v krvi, mohou vést jak ke snížení účinnosti, tak ke zvýšení toxicity. V přehledu studií bioekvivalence provedených mezi lety 1996 a 2007 FDA zjistila, že průměrný rozdíl ve farmakodynamice mezi generickými a originálními léky byl asi 4 %; v téměř 98 % přezkoumaných studií se vlastnosti generických léků lišily od původního léku o méně než 10 %. Schválení generické verze originálního léku americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv vyžaduje prokázání „chemické ekvivalence“ (podobné množství a dostupnost účinné látky v originálním a generickém léku) a „bioekvivalence“ (obvykle určeno parametry absorpce), které se pohybují od 80 % do 125 % výsledků získaných s originálním přípravkem za stejných testovacích podmínek. Toto rozpětí je přijatelné pro skupiny s širším terapeutickým oknem. Protože měření amiodaronu a jeho metabolitů v séru není standardní klinickou praxí, mohou účinky přechodu mezi originálním a generickým lékem a zpět, nebo mezi různými generickými přípravky amiodaronu, trvat několik týdnů, než se projeví, což v kontextu rutinního sledování pacientů zůstává bez náležité pozornosti. Velký systematický přehled z roku 2017 představil seznam studií poskytujících dosažené koncentrace amiodaronu a desethylamiodaronu u pacientů s různými poruchami srdečního rytmu (Hrudikova E.V. et al., 2017). Ve studii R.G. Tielemana a kol. (1997) byla obnova sinusového rytmu spojena se zvýšením koncentrace desethylamiodaronu v plazmě pacienta. Avšak koncentrace amiodaronu <1,2 mg/l a koncentrace desethylamiodaronu <0,9 mg/l byly při kardioverzi neúčinné. Skupina dalších výzkumníků zjistila, že u pacientů léčených amiodaronem pro rezistentní komorové nebo supraventrikulární arytmie se poruchy rytmu opakovaly u 47 % pacientů s koncentracemi amiodaronu v séru nižšími než 1,0 mg/l, zatímco při vyšších koncentracích byly relapsy pozorovány pouze u 14 % [C.I. Haffajee et al., 1983]. Při léčbě síňové tachykardie a komorové tachykardie se průměrná koncentrace amiodaronu v séru nelišila mezi respondery a nerepondery, přičemž relapsy byly také pozorovány při koncentracích amiodaronu nižších než 1,0 mg/l [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Tyto studie naznačují, že udržování plazmatických koncentrací alespoň 1,0 mg/l se jeví jako optimální pro prevenci recidiv. Avšak ve studii S.J. Connollyho a kol. (1988) reagovalo 67 % pacientů s častými komorovými extrasystolami na koncentrace amiodaronu pod 1,0 mg/l.

Důležité je, že analýzy dostupných publikací zahrnovaly všechny reference týkající se koncentrací amiodaronu a desethylamiodaronu a léčebných účinků. Tedy přehledy zahrnovaly všechny případy jak intravenózního, tak perorálního podání, akutní a chronické terapie a supraventrikulárních i perzistentních komorových tachyarytmií. Zprávy o vztahu mezi plazmatickými a tkáňovými koncentracemi amiodaronu a desethylamiodaronu byly protichůdné, částečně kvůli heterogenitě ve vzorku, způsobech podání léku, obdobích pozorování, typech poruch rytmu a cílové populaci. Mnoho pozorování bylo provedeno na malých vzorcích pacientů nebo zahrnovalo izolované klinické případy. Přestože chybí definitivní údaje o vztahu mezi plazmatickými koncentracemi a účinností, je známo, že koncentrace pod 0,5–1 mg/l jsou často neúčinné a koncentrace nad 2,5 mg/l jsou nevhodné. V tomto případě lze měření plazmatických koncentrací použít k identifikaci pacientů, jejichž hladiny jsou neobvykle nízké a kteří by mohli mít prospěch ze zvýšení dávky, nebo neobvykle vysoké a kteří by mohli mít prospěch ze snížení dávky v naději na minimalizaci vedlejších účinků [Schválené informace o předepisování léků FDA: cordarone říjen 2018.]. Navzdory prokázané vysoké aktivitě metabolitu jsou odhady terapeutického účinného koncentračního rozmezí ve zprávách založeny především na koncentraci samotného amiodaronu. Toto podceňování významu koncentrace desethylamiodaronu vede k falešným závěrům. Přehled z roku 2023 analyzoval zprávy za posledních 10 let pomocí klíčových slov „amiodaron“, „terapeutické monitorování léků“ nebo „sérum/plazma/krev“ [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Z 19 publikací zařazených do analýzy se pouze 1 týkala analýzy koncentrace amiodaronu a desethylamiodaronu u pacientů po katetrizační léčbě jako anti-relapsní terapie se stabilní dávkou 200 mg s navýšením v případě recidivy arytmie [E. Hrudikova, 2017]. Navíc z 68 pacientů byla účinnost udržení rytmu v 83 % případů, pouze 11 pacientů mělo recidivy arytmie. Při analýze koncentrace amiodaronu a desethylamiodaronu pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s ultrafialovou detekcí byly prokázány rozdíly, což bylo způsobeno zvýšením dávky ve skupině s recidivujícími arytmiemi. V každém případě se stal jasný vztah mezi změnami koncentrace a změnami dávky. Autoři nezaznamenali žádné případy obnovy rytmu se zvyšujícími se dávkami a koncentracemi amiodaronu a desethylamiodaronu; avšak toto hodnocení se zaměřilo na schopnost amiodaronu indukovat kardioverzi, nikoli udržovat sinusový rytmus.

V našem literárním přehledu jsme nenašli žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost amiodaronu při udržování sinusového rytmu u paroxyzmální fibrilace síní bez použití katetrizačních léčebných metod nebo v případech recidivy arytmie po jejím provedení při analýze koncentrace amiodaronu a desethylamiodaronu v krevní plazmě a titraci dávky léku V Rusku v současné době neexistuje přijatá metoda klinické praxe pro monitorování koncentrace amiodaronu a desethylamiodaronu v krvi pacientů s poruchami srdečního rytmu vyžadujícími dlouhodobou udržovací léčbu, zejména jako antiarytmickou terapii pro fibrilaci síní. Klinická praxe je založena na použití amiodaronu jako záložního léku u pacientů bez organického poškození myokardu nebo v přítomnosti organického poškození myokardu (v tomto případě je jedním ze dvou možných nebo jediným možným antiarytmikem pro terapii). Udržovací dávka je 200 mg pro dlouhodobé denní užívání k udržení sinusového rytmu u pacientů s fibrilací síní. Důležité je, že v případech nedostatku účinku a recidivy arytmie taktika možné titrace dávky ke zvýšení účinnosti ve srovnání s dosaženou koncentrací amiodaronu a desethylamiodaronu v krevní plazmě (v mezích terapeutické udržovací dávky povolené doporučeními) není přijímána v rutinní klinické praxi, což vede k neodůvodněnému ukončení léku při zachování bezpečnostního profilu nebo pokračujícímu sledování pacienta při zachování předchozí dávky v nepřítomnosti alternativní taktiky.