Eficácia Comparativa de Amiodarona a 100, 200 e 400 mg em Doentes com Fibrilhação Auricular Paroxística em Função da Concentração Plasmática (AMIODETECT)

Foram feitas repetidas tentativas de personalizar a terapia com amiodarona e de identificar uma correlação entre a sua concentração e a eficácia e segurança da terapia.

Um problema sério em arritmologia é o facto de a amiodarona ser um fármaco com uma janela terapêutica estreita, o que está associado a problemas objetivos na sua dosagem: mesmo alterações menores na sua farmacocinética, que levam a mudanças na concentração da substância ativa no sangue, podem resultar tanto numa diminuição da eficácia como num aumento da toxicidade. Numa revisão de estudos de bioequivalência realizados entre 1996 e 2007, a FDA descobriu que a diferença média na farmacodinâmica entre medicamentos genéricos e de marca era de cerca de 4%; em quase 98% dos estudos revistos, as propriedades dos medicamentos genéricos diferiram das do medicamento original em menos de 10%. A aprovação de uma versão genérica de um medicamento de marca pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) requer a demonstração de "equivalência química" (quantidades e disponibilidade semelhantes do princípio ativo no medicamento de marca e no genérico) e "bioequivalência" (geralmente determinada por parâmetros de absorção) que variam entre 80% e 125% dos resultados obtidos com o agente proprietário nas mesmas condições de teste. Esta variação é aceitável para grupos com uma janela terapêutica mais ampla. Como a medição da amiodarona e dos seus metabolitos no soro não é uma prática clínica padrão, os efeitos da troca entre o medicamento original e o genérico e vice-versa, ou entre diferentes produtos de amiodarona genérica, podem levar várias semanas a tornarem-se aparentes, o que, no contexto da monitorização de rotina do doente, permanece sem a devida atenção. Uma grande revisão sistemática em 2017 apresentou uma lista de estudos que fornecem as concentrações alcançadas de amiodarona e desetilamiodarona em doentes com várias perturbações do ritmo cardíaco (Hrudikova E.V. et al., 2017). Num estudo de R.G. Tieleman et al. (1997), a restauração do ritmo sinusal foi associada a um aumento da concentração de desetilamiodarona no plasma do doente. No entanto, concentrações de amiodarona <1,2 mg/L e concentrações de desetilamiodarona <0,9 mg/L foram ineficazes na cardioversão. Um grupo de outros investigadores descobriu que, em doentes tratados com amiodarona para arritmia ventricular ou supraventricular resistente, as perturbações do ritmo recidivaram em 47% dos doentes com concentrações séricas de amiodarona inferiores a 1,0 mg/L, enquanto que em concentrações mais elevadas, as recidivas foram observadas em apenas 14% [C.I. [Haffajee et al., 1983]. No tratamento da taquicardia atrial e da taquicardia ventricular, a concentração sérica média de amiodarona não diferiu entre os respondedores e os não respondedores, com recidivas também observadas a concentrações de amiodarona inferiores a 1,0 mg/L [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Estes estudos sugerem que manter concentrações plasmáticas de pelo menos 1,0 mg/L parece ser o ideal para prevenir recidivas. No entanto, num estudo de S.J. Connolly et al. (1988), 67% dos doentes com extrasístoles ventriculares frequentes responderam a concentrações de amiodarona abaixo de 1,0 mg/L.

É importante notar que as análises das publicações disponíveis incluíram todas as referências relativas às concentrações de amiodarona e desetilamiodarona e aos efeitos do tratamento. Assim, as revisões incluíram todos os casos de administração intravenosa e oral, terapia aguda e crónica, e taquiarritmias supraventriculares e ventriculares sustentadas. Os relatórios sobre a relação entre as concentrações plasmáticas e teciduais de amiodarona e desetilamiodarona foram contraditórios, em parte devido à heterogeneidade na amostra, vias de administração do fármaco, períodos de observação, tipos de perturbações do ritmo e população-alvo. Muitas observações foram realizadas em pequenas amostras de doentes ou incluíram casos clínicos isolados. Embora haja uma falta de dados definitivos sobre a relação entre as concentrações plasmáticas e a eficácia, sabe-se que concentrações abaixo de 0,5-1 mg/L são frequentemente ineficazes, e concentrações acima de 2,5 mg/L são desaconselháveis. Neste caso, as medições da concentração plasmática podem ser usadas para identificar doentes cujos níveis são invulgarmente baixos e que podem beneficiar de um aumento da dose, ou invulgarmente altos e que podem beneficiar de uma diminuição da dose na esperança de minimizar os efeitos secundários [Informação de prescrição de medicamentos aprovados pela FDA: cordarone outubro de 2018.]. Apesar da elevada atividade comprovada do metabolito, as estimativas da gama de concentração terapêutica eficaz nos relatórios baseiam-se principalmente na concentração da própria amiodarona. Esta subestimação da importância da concentração de desetilamiodarona leva a conclusões falsas. Uma revisão de 2023 analisou relatórios dos últimos 10 anos usando as palavras-chave "amiodarona", "monitorização terapêutica de fármacos" ou "soro/plasma/sangue" [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Das 19 publicações incluídas na análise, apenas 1 dizia respeito à análise da concentração de amiodarona e desetilamiodarona em doentes após tratamento por cateter como terapia anti-recidiva com uma dose estável de 200 mg com aumento em caso de recidiva da arritmia [E. Hrudikova, 2017]. Além disso, de 68 doentes, a eficácia da manutenção do ritmo foi de 83% dos casos, apenas 11 doentes tiveram recidivas de arritmia. Ao analisar a concentração de amiodarona e desetilamiodarona usando cromatografia líquida de alta eficiência com deteção ultravioleta, foram mostradas diferenças, o que se deveu a um aumento da dose no grupo de arritmias recidivantes. Em qualquer caso, a relação entre mudanças de concentração e mudanças de dose tornou-se clara. Os autores não notaram quaisquer casos de restauração do ritmo com o aumento das doses e concentrações de amiodarona e desetilamiodarona; no entanto, esta avaliação focou-se na capacidade da amiodarona de induzir cardioversão, não de manter o ritmo sinusal.

Na nossa revisão da literatura, não encontrámos quaisquer estudos que avaliassem a eficácia e segurança da amiodarona na manutenção do ritmo sinusal na fibrilhação atrial paroxística sem o uso de métodos de tratamento por cateter ou em casos de recidiva da arritmia após a sua implementação ao analisar a concentração de amiodarona e desetilamiodarona no plasma sanguíneo e a titulação da dose do fármaco Na Rússia, atualmente não existe um método de prática clínica aceite para monitorizar a concentração de amiodarona e desetilamiodarona no sangue de doentes com arritmias cardíacas que requerem uso de manutenção a longo prazo, em particular como terapia antiarrítmica para FA. A prática clínica baseia-se no uso da amiodarona como um fármaco de reserva em doentes sem lesão miocárdica orgânica ou na presença de lesão miocárdica orgânica (neste caso, é um dos dois fármacos antiarrítmicos possíveis ou o único possível para terapia). A dose de manutenção é de 200 mg para uso diário a longo prazo para manter o ritmo sinusal em doentes com fibrilhação atrial. É importante que, em casos de falta de efeito e recidiva da arritmia, as táticas de possível titulação da dose para aumentar a eficácia em comparação com a concentração alcançada de amiodarona e desetilamiodarona no plasma sanguíneo (dentro dos limites da dose de manutenção terapêutica permitida pelas recomendações) não sejam aceites na prática clínica de rotina, o que leva à descontinuação injustificada do fármaco mantendo o perfil de segurança ou à continuação da observação do doente mantendo a dose anterior na ausência de táticas alternativas.