Efficacité comparative de l'amiodarone à 100, 200 et 400 mg chez les patients atteints de FA paroxystique en fonction de la concentration plasmatique (AMIODETECT)

Des tentatives de personnaliser le traitement par l'amiodarone et d'identifier une corrélation entre sa concentration et l'efficacité et la sécurité du traitement ont été réalisées à plusieurs reprises.

Un problème sérieux en arythmologie est le fait que l'amiodarone est un médicament à fenêtre thérapeutique étroite, ce qui est associé à des problèmes objectifs de dosage : même des changements mineurs de sa pharmacocinétique, entraînant des variations de la concentration de la substance active dans le sang, peuvent conduire à une diminution de l'efficacité et à une augmentation de la toxicité. Dans une revue des études de bioéquivalence menées entre 1996 et 2007, la FDA a constaté que la différence moyenne de pharmacodynamie entre les médicaments génériques et les médicaments de marque était d'environ 4 % ; dans près de 98 % des études examinées, les propriétés des médicaments génériques différaient de celles du médicament original de moins de 10 %. L'approbation d'une version générique d'un médicament de marque par la Food and Drug Administration des États-Unis nécessite la démonstration d'une « équivalence chimique » (quantités et disponibilité similaires du principe actif dans les médicaments de marque et génériques) et d'une « bioéquivalence » (généralement déterminée par les paramètres d'absorption) comprises entre 80 % et 125 % des résultats obtenus avec l'agent propriétaire dans les mêmes conditions de test. Cette fourchette est acceptable pour les groupes avec une fenêtre thérapeutique plus large. Étant donné que la mesure de l'amiodarone et de ses métabolites dans le sérum n'est pas une pratique clinique standard, les effets du passage du médicament original au générique et vice versa, ou entre différents produits d'amiodarone génériques, peuvent prendre plusieurs semaines pour devenir apparents, ce qui, dans le contexte de la surveillance de routine des patients, ne reçoit pas l'attention nécessaire. Une vaste revue systématique en 2017 a présenté une liste d'études fournissant les concentrations atteintes d'amiodarone et de déséthylamiodarone chez des patients atteints de divers troubles du rythme cardiaque (Hrudikova E.V. et al., 2017). Dans une étude de R.G. Tieleman et al. (1997), la restauration du rythme sinusal était associée à une augmentation de la concentration de déséthylamiodarone dans le plasma du patient. Cependant, des concentrations d'amiodarone <1,2 mg/L et des concentrations de déséthylamiodarone <0,9 mg/L étaient inefficaces pour la cardioversion. Un groupe d'autres chercheurs a constaté que chez les patients traités par amiodarone pour une arythmie ventriculaire ou supraventriculaire résistante, les troubles du rythme réapparaissaient chez 47 % des patients ayant des concentrations sériques d'amiodarone inférieures à 1,0 mg/L, tandis qu'à des concentrations plus élevées, les récidives n'étaient observées que chez 14 % [C.I. Haffajee et al., 1983]. Dans le traitement de la tachycardie atriale et de la tachycardie ventriculaire, la concentration sérique moyenne d'amiodarone ne différait pas entre les répondeurs et les non-répondeurs, avec des récidives également observées à des concentrations d'amiodarone inférieures à 1,0 mg/L [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Ces études suggèrent que le maintien de concentrations plasmatiques d'au moins 1,0 mg/L semble optimal pour prévenir les récidives. Cependant, dans une étude de S.J. Connolly et al. (1988), 67 % des patients avec des extrasystoles ventriculaires fréquentes ont répondu à des concentrations d'amiodarone inférieures à 1,0 mg/L.

Il est important de noter que les analyses des publications disponibles incluaient toutes les références concernant les concentrations d'amiodarone et de déséthylamiodarone et les effets du traitement. Ainsi, les revues incluaient tous les cas d'administration intraveineuse et orale, de thérapie aiguë et chronique, et de tachyarythmies supraventriculaires et ventriculaires soutenues. Les rapports sur la relation entre les concentrations plasmatiques et tissulaires d'amiodarone et de déséthylamiodarone étaient contradictoires, en partie à cause de l'hétérogénéité de l'échantillon, des voies d'administration du médicament, des périodes d'observation, des types de troubles du rythme et de la population cible. De nombreuses observations ont été menées sur de petits échantillons de patients ou incluaient des cas cliniques isolés. Bien qu'il manque des données définitives sur la relation entre les concentrations plasmatiques et l'efficacité, il est connu que des concentrations inférieures à 0,5-1 mg/L sont souvent inefficaces, et des concentrations supérieures à 2,5 mg/L sont déconseillées. Dans ce cas, les mesures de concentration plasmatique peuvent être utilisées pour identifier les patients dont les niveaux sont anormalement bas et qui pourraient bénéficier d'une augmentation de la dose, ou anormalement élevés et qui pourraient bénéficier d'une diminution de la dose dans l'espoir de minimiser les effets secondaires [Information de prescription des médicaments approuvés par la FDA : cordarone octobre 2018.]. Malgré l'activité élevée prouvée du métabolite, les estimations de la plage de concentration efficace thérapeutique dans les rapports sont principalement basées sur la concentration d'amiodarone elle-même. Cette sous-estimation de l'importance de la concentration de déséthylamiodarone conduit à des conclusions erronées. Une revue de 2023 a analysé les rapports des 10 dernières années en utilisant les mots-clés « amiodarone », « suivi thérapeutique pharmacologique » ou « sérum/plasma/sang » [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Sur les 19 publications incluses dans l'analyse, seulement 1 concernait l'analyse de la concentration d'amiodarone et de déséthylamiodarone chez des patients après un traitement par cathéter comme thérapie anti-rechute avec une dose stable de 200 mg avec augmentation en cas de récidive de l'arythmie [E. Hrudikova, 2017]. De plus, sur 68 patients, l'efficacité du maintien du rythme était de 83 % des cas, seulement 11 patients ont eu des récidives d'arythmie. Lors de l'analyse de la concentration d'amiodarone et de déséthylamiodarone par chromatographie liquide haute performance avec détection ultraviolette, des différences ont été montrées, ce qui était dû à une augmentation de la dose dans le groupe des arythmies récurrentes. Dans tous les cas, la relation entre les changements de concentration et les changements de dose est devenue claire. Les auteurs n'ont noté aucun cas de restauration du rythme avec augmentation des doses et des concentrations d'amiodarone et de déséthylamiodarone ; cependant, cette évaluation s'est concentrée sur la capacité de l'amiodarone à induire une cardioversion, et non à maintenir le rythme sinusal.

Dans notre revue de la littérature, nous n'avons trouvé aucune étude évaluant l'efficacité et la sécurité de l'amiodarone dans le maintien du rythme sinusal dans la fibrillation atriale paroxystique sans l'utilisation de méthodes de traitement par cathéter ou en cas de récidive de l'arythmie après sa mise en œuvre lors de l'analyse de la concentration d'amiodarone et de déséthylamiodarone dans le plasma sanguin et de la titration de la dose du médicament. En Russie, il n'existe actuellement aucune méthode de pratique clinique acceptée pour surveiller la concentration d'amiodarone et de déséthylamiodarone dans le sang des patients atteints de troubles du rythme cardiaque nécessitant une utilisation prolongée d'entretien, en particulier comme thérapie antiarythmique pour la FA. La pratique clinique est basée sur l'utilisation de l'amiodarone comme médicament de réserve chez les patients sans lésion myocardique organique ou en présence d'une lésion myocardique organique (dans ce cas, c'est l'un des deux antiarythmiques possibles ou le seul antiarythmique possible pour la thérapie). La dose d'entretien est de 200 mg pour une utilisation quotidienne prolongée afin de maintenir le rythme sinusal chez les patients atteints de fibrillation atriale. Il est important que dans les cas d'absence d'effet et de récidive de l'arythmie, la tactique de titration possible de la dose pour augmenter l'efficacité par rapport à la concentration atteinte d'amiodarone et de déséthylamiodarone dans le plasma sanguin (dans les limites de la dose d'entretien thérapeutique autorisée par les recommandations) ne soit pas acceptée en pratique clinique de routine, ce qui conduit à un arrêt injustifié du médicament tout en maintenant le profil de sécurité ou à une observation continue du patient tout en maintenant la dose précédente en l'absence de tactique alternative.