Eficacia Comparativa de Amiodarona de 100, 200 y 400 mg en Pacientes con FA Paroxística en Función de la Concentración Plasmática (AMIODETECT)

Se han realizado repetidos intentos de personalizar la terapia con amiodarona y de identificar una correlación entre su concentración y la eficacia y seguridad del tratamiento.

Un problema grave en arritmología es el hecho de que la amiodarona es un fármaco con un estrecho margen terapéutico, lo que se asocia con problemas objetivos en su dosificación: incluso cambios menores en su farmacocinética, que conducen a cambios en la concentración del principio activo en la sangre, pueden dar lugar tanto a una disminución de la eficacia como a un aumento de la toxicidad. En una revisión de estudios de bioequivalencia realizados entre 1996 y 2007, la FDA encontró que la diferencia media en farmacodinámica entre los fármacos genéricos y los de marca era de aproximadamente el 4%; en casi el 98% de los estudios revisados, las propiedades de los fármacos genéricos diferían de las del fármaco original en menos del 10%. La aprobación de una versión genérica de un fármaco de marca por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. requiere la demostración de "equivalencia química" (cantidades y disponibilidad similares del principio activo en los fármacos de marca y genéricos) y "bioequivalencia" (normalmente determinada por parámetros de absorción) que oscilan entre el 80% y el 125% de los resultados obtenidos con el agente patentado en las mismas condiciones de prueba. Este rango es aceptable para grupos con un margen terapéutico más amplio. Dado que la medición de amiodarona y sus metabolitos en suero no es una práctica clínica estándar, los efectos de cambiar entre el fármaco original y el genérico y viceversa, o entre productos de amiodarona genérica, pueden tardar varias semanas en hacerse evidentes, lo que, en el contexto del seguimiento rutinario del paciente, sigue sin recibir la debida atención. Una gran revisión sistemática en 2017 presentó una lista de estudios que proporcionaban las concentraciones alcanzadas de amiodarona y desetilamiodarona en pacientes con diversos trastornos del ritmo cardíaco (Hrudikova E.V. et al., 2017). En un estudio de R.G. Tieleman et al. (1997), la restauración del ritmo sinusal se asoció con un aumento de la concentración de desetilamiodarona en el plasma del paciente. Sin embargo, las concentraciones de amiodarona <1,2 mg/L y las concentraciones de desetilamiodarona <0,9 mg/L fueron ineficaces para la cardioversión. Un grupo de otros investigadores encontró que en pacientes tratados con amiodarona por arritmia ventricular o supraventricular resistente, los trastornos del ritmo recidivaron en el 47% de los pacientes con concentraciones séricas de amiodarona inferiores a 1,0 mg/L, mientras que en concentraciones más altas, las recidivas se observaron solo en el 14% [C.I. [Haffajee et al., 1983]. En el tratamiento de la taquicardia auricular y la taquicardia ventricular, la concentración sérica media de amiodarona no difirió entre respondedores y no respondedores, y también se observaron recidivas con concentraciones de amiodarona inferiores a 1,0 mg/l [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Estos estudios sugieren que mantener concentraciones plasmáticas de al menos 1,0 mg/L parece óptimo para prevenir recidivas. Sin embargo, en un estudio de S.J. Connolly et al. (1988), el 67% de los pacientes con extrasístoles ventriculares frecuentes respondieron a concentraciones de amiodarona por debajo de 1,0 mg/L.

Es importante destacar que los análisis de las publicaciones disponibles incluyeron todas las referencias sobre concentraciones de amiodarona y desetilamiodarona y efectos del tratamiento. Por lo tanto, las revisiones incluyeron todos los casos de administración tanto intravenosa como oral, terapia aguda y crónica, y taquiarritmias supraventriculares y ventriculares sostenidas. Los informes sobre la relación entre las concentraciones plasmáticas y tisulares de amiodarona y desetilamiodarona fueron contradictorios, debido en parte a la heterogeneidad en la muestra, las vías de administración del fármaco, los períodos de observación, los tipos de alteraciones del ritmo y la población objetivo. Muchas observaciones se realizaron en pequeñas muestras de pacientes o incluyeron casos clínicos aislados. Si bien faltan datos definitivos sobre la relación entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia, se sabe que las concentraciones por debajo de 0,5-1 mg/L suelen ser ineficaces, y las concentraciones por encima de 2,5 mg/L son desaconsejables. En este caso, las mediciones de concentración plasmática pueden utilizarse para identificar pacientes cuyos niveles sean inusualmente bajos y que puedan beneficiarse de un aumento de la dosis, o inusualmente altos y que puedan beneficiarse de una disminución de la dosis con la esperanza de minimizar los efectos secundarios [Información de prescripción de fármacos aprobados por la FDA: cordarone octubre de 2018.]. A pesar de la alta actividad probada del metabolito, las estimaciones del rango de concentración terapéutica efectiva en los informes se basan principalmente en la concentración de la propia amiodarona. Esta subestimación de la importancia de la concentración de desetilamiodarona conduce a conclusiones falsas. Una revisión de 2023 analizó informes de los últimos 10 años utilizando las palabras clave "amiodarona", "monitorización terapéutica de fármacos" o "suero/plasma/sangre" [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. De las 19 publicaciones incluidas en el análisis, solo 1 se refería al análisis de la concentración de amiodarona y desetilamiodarona en pacientes después del tratamiento con catéter como terapia antirrecidiva con una dosis estable de 200 mg con un aumento en caso de recidiva de arritmia [E. Hrudikova, 2017]. Además, de 68 pacientes, la efectividad del mantenimiento del ritmo fue del 83% de los casos, solo 11 pacientes tuvieron recidivas de arritmia. Al analizar la concentración de amiodarona y desetilamiodarona mediante cromatografía líquida de alta resolución con detección ultravioleta, se mostraron diferencias, lo que se debió a un aumento de la dosis en el grupo de arritmias recurrentes. En cualquier caso, la relación entre los cambios de concentración y los cambios de dosis se hizo evidente. Los autores no observaron ningún caso de restauración del ritmo con el aumento de dosis y concentraciones de amiodarona y desetilamiodarona; sin embargo, esta evaluación se centró en la capacidad de la amiodarona para inducir cardioversión, no para mantener el ritmo sinusal.

En nuestra revisión bibliográfica, no encontramos ningún estudio que evaluara la eficacia y seguridad de la amiodarona en el mantenimiento del ritmo sinusal en la fibrilación auricular paroxística sin el uso de métodos de tratamiento basados en catéter o en casos de recidiva de arritmia después de su implementación al analizar la concentración de amiodarona y desetilamiodarona en plasma sanguíneo y la titulación de la dosis del fármaco. En Rusia, actualmente no existe un método de práctica clínica aceptado para monitorizar la concentración de amiodarona y desetilamiodarona en la sangre de pacientes con arritmias cardíacas que requieren uso de mantenimiento a largo plazo, en particular como terapia antiarrítmica para la FA. La práctica clínica se basa en el uso de la amiodarona como fármaco de reserva en pacientes sin daño miocárdico orgánico o en presencia de daño miocárdico orgánico (en este caso, es uno de los dos posibles o el único fármaco antiarrítmico posible para la terapia). La dosis de mantenimiento es de 200 mg para uso diario a largo plazo para mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular. Es importante que, en casos de falta de efecto y recidiva de arritmia, las tácticas de posible titulación de la dosis para aumentar la efectividad en comparación con la concentración alcanzada de amiodarona y desetilamiodarona en plasma sanguíneo (dentro de los límites de la dosis de mantenimiento terapéutica permitida por las recomendaciones) no se acepten en la práctica clínica rutinaria, lo que conduce a la interrupción injustificada del fármaco mientras se mantiene el perfil de seguridad o a la continuación de la observación del paciente mientras se mantiene la dosis anterior en ausencia de tácticas alternativas.