Vergelijkende werkzaamheid van 100-, 200- en 400-mg amiodaron bij patiënten met paroxismale AF afhankelijk van plasmakoncentratie (AMIODETECT)

Er zijn herhaaldelijk pogingen gedaan om amiodaronetherapie te personaliseren en om een correlatie tussen de concentratie ervan en de werkzaamheid en veiligheid van de therapie vast te stellen.

Een serieus probleem in de aritmologie is het feit dat amiodaron een medicijn is met een smalle therapeutische venster, wat gepaard gaat met objectieve problemen bij de dosering: zelfs kleine veranderingen in de farmacokinetiek, die leiden tot veranderingen in de concentratie van de werkzame stof in het bloed, kunnen zowel een afname van de werkzaamheid als een toename van de toxiciteit veroorzaken. In een overzicht van bio-equivalentiestudies uitgevoerd tussen 1996 en 2007, constateerde de FDA dat het gemiddelde verschil in farmacodynamiek tussen generieke en merkmedicijnen ongeveer 4% bedroeg; in bijna 98% van de onderzochte studies verschilden de eigenschappen van het generieke medicijn minder dan 10% van die van het originele medicijn. Goedkeuring van een generieke versie van een merkmedicijn door de Amerikaanse Food and Drug Administration vereist aantoonbaarheid van "chemische equivalentie" (vergelijkbare hoeveelheden en beschikbaarheid van de werkzame stof in het merk- en generieke medicijn) en "bio-equivalentie" (meestal bepaald door absorptieparameters) die variëren van 80% tot 125% van de resultaten verkregen met het merkmedicijn onder dezelfde testomstandigheden. Deze spreiding is acceptabel voor groepen met een breder therapeutisch venster. Omdat meting van amiodaron en zijn metabolieten in serum geen standaard klinische praktijk is, kan het enkele weken duren voordat de effecten van het wisselen tussen het originele en generieke medicijn en terug, of tussen verschillende generieke amiodaronproducten, duidelijk worden, wat, in de context van routinematige patiëntmonitoring, zonder de nodige aandacht blijft. Een groot systematisch overzicht in 2017 presenteerde een lijst van studies die de bereikte concentraties van amiodaron en desethylamiodaron bij patiënten met verschillende hartritmestoornissen verstrekten (Hrudikova E.V. et al., 2017). In een studie van R.G. Tieleman et al. (1997) werd herstel van sinusritme geassocieerd met een toename van de concentratie desethylamiodaron in het plasma van de patiënt. Echter, amiodaronconcentraties <1,2 mg/L en desethylamiodaronconcentraties <0,9 mg/L waren niet effectief bij cardioversie. Een groep andere onderzoekers vond dat bij patiënten behandeld met amiodaron voor resistente ventriculaire of supraventriculaire aritmie, ritmestoornissen terugkeerden bij 47% van de patiënten met serumamiodaronconcentraties lager dan 1,0 mg/L, terwijl bij hogere concentraties recidieven slechts bij 14% werden waargenomen [C.I. [Haffajee et al., 1983]. Bij de behandeling van atriale tachycardie en ventriculaire tachycardie verschilde de gemiddelde serumamiodaronconcentratie niet tussen responders en non-responders, met ook recidieven waargenomen bij amiodaronconcentraties lager dan 1,0 mg/l [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Deze studies suggereren dat het handhaven van plasmacconcentraties van ten minste 1,0 mg/L optimaal lijkt voor het voorkomen van recidieven. Echter, in een studie van S.J. Connolly et al. (1988) reageerde 67% van de patiënten met frequente ventriculaire extrasystolen op amiodaronconcentraties onder 1,0 mg/L.

Belangrijk is dat de analyses van beschikbare publicaties alle referenties met betrekking tot amiodaron- en desethylamiodaronconcentraties en behandelingseffecten omvatten. Zo omvatten de overzichten alle gevallen van zowel intraveneuze als orale toediening, acute en chronische therapie, en supraventriculaire en aanhoudende ventriculaire tachy-aritmieën. Rapporten over de relatie tussen plasma- en weefselconcentraties van amiodaron en desethylamiodaron waren tegenstrijdig, deels vanwege heterogeniteit in de steekproef, toedieningsroutes van het medicijn, observatieperioden, soorten ritmestoornissen en de doelpopulatie. Veel observaties werden uitgevoerd op kleine patiëntengroepen of omvatten geïsoleerde klinische gevallen. Hoewel er een gebrek is aan definitieve gegevens over de relatie tussen plasmacconcentraties en werkzaamheid, is bekend dat concentraties onder 0,5-1 mg/L vaak ineffectief zijn, en concentraties boven 2,5 mg/L niet aan te raden zijn. In dit geval kunnen plasmacconcentratiemetingen worden gebruikt om patiënten te identificeren wiens niveaus ongewoon laag zijn en die baat kunnen hebben bij het verhogen van de dosis, of ongewoon hoog en die baat kunnen hebben bij het verlagen van de dosis in de hoop bijwerkingen te minimaliseren [Goedgekeurde FDA-medicijnen voorschrijfinformatie: cordarone oktober 2018.]. Ondanks de bewezen hoge activiteit van de metaboliet, zijn schattingen van het therapeutische effectieve concentratiebereik in rapporten voornamelijk gebaseerd op de concentratie van amiodaron zelf. Deze onderschatting van het belang van de desethylamiodaronconcentratie leidt tot valse conclusies. Een overzicht uit 2023 analyseerde rapporten van de afgelopen 10 jaar met behulp van de zoekwoorden "amiodaron", "therapeutische geneesmiddelenmonitoring" of "serum/plasma/bloed" [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Van de 19 publicaties die in de analyse waren opgenomen, betrof er slechts 1 de analyse van de concentratie van amiodaron en desethylamiodaron bij patiënten na katheterbehandeling als anti-recidief therapie met een stabiele dosis van 200 mg met een verhoging in geval van aritmierecidief [E. Hrudikova, 2017]. Bovendien, van de 68 patiënten, was de effectiviteit van het behouden van het ritme in 83% van de gevallen, slechts 11 patiënten hadden recidieven van aritmie. Bij het analyseren van de concentratie van amiodaron en desethylamiodaron met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie met UV-detectie werden verschillen aangetoond, wat te wijten was aan een verhoging van de dosis in de groep met recidiverende aritmieën. In ieder geval werd de relatie tussen concentratieveranderingen en doseringsveranderingen duidelijk. De auteurs merkten geen gevallen op van ritmeherstel bij toenemende doses en concentraties van amiodaron en desethylamiodaron; deze beoordeling richtte zich echter op het vermogen van amiodaron om cardioversie te induceren, niet om sinusritme te behouden.

In ons literatuuroverzicht vonden we geen studies die de werkzaamheid en veiligheid van amiodaron bij het behouden van sinusritme bij paroxismale atriumfibrillatie evalueerden zonder het gebruik van kathetergebaseerde behandelingsmethoden of in gevallen van aritmierecidief na de uitvoering ervan bij het analyseren van de concentratie van amiodaron en desethylamiodaron in bloedplasma en titratie van de medicatiedosis. In Rusland is er momenteel geen geaccepteerde klinische praktijkmethode voor het monitoren van de concentratie van amiodaron en desethylamiodaron in het bloed van patiënten met hartritmestoornissen die langdurig onderhoudsgebruik vereisen, in het bijzonder als antiaritmische therapie voor AF. De klinische praktijk is gebaseerd op het gebruik van amiodaron als een reservemedicijn bij patiënten zonder organische myocardiale schade of in aanwezigheid van organische myocardiale schade (in dit geval is het een van de twee mogelijke of het enige mogelijke antiaritmische medicijn voor therapie). De onderhoudsdosis is 200 mg voor langdurig dagelijks gebruik om sinusritme te behouden bij patiënten met atriumfibrillatie. Het is belangrijk dat in gevallen van gebrek aan effect en recidief van aritmie, de tactiek van mogelijke titratie van de dosis om de effectiviteit te verhogen in vergelijking met de bereikte concentratie van amiodaron en desethylamiodaron in het bloedplasma (binnen de grenzen van de door de aanbevelingen toegestane therapeutische onderhoudsdosis) niet wordt geaccepteerd in de routinematige klinische praktijk, wat leidt tot ongerechtvaardigde stopzetting van het medicijn terwijl het veiligheidsprofiel behouden blijft of voortgezette observatie van de patiënt terwijl de vorige dosis wordt gehandhaafd bij afwezigheid van alternatieve tactieken.