Efficacia Comparativa di Amiodarone 100, 200 e 400 mg in Pazienti con Fibrillazione Atriale Parossistica in Base alla Concentrazione Plasmatica (AMIODETECT)

Sono stati fatti ripetuti tentativi di personalizzare la terapia con amiodarone e di identificare una correlazione tra la sua concentrazione e l'efficacia e la sicurezza della terapia.

Un grave problema nell'aritmologia è il fatto che l'amiodarone è un farmaco con una finestra terapeutica ristretta, il che è associato a problemi oggettivi nel suo dosaggio: anche minime variazioni nella sua farmacocinetica, che portano a cambiamenti nella concentrazione del principio attivo nel sangue, possono causare sia una diminuzione dell'efficacia che un aumento della tossicità. In una revisione degli studi di bioequivalenza condotti tra il 1996 e il 2007, la FDA ha riscontrato che la differenza media nella farmacodinamica tra farmaci generici e di marca era di circa il 4%; in quasi il 98% degli studi esaminati, le proprietà del farmaco generico differivano da quelle del farmaco originale di meno del 10%. L'approvazione di una versione generica di un farmaco di marca da parte della Food and Drug Administration statunitense richiede la dimostrazione di "equivalenza chimica" (quantità e disponibilità simili del principio attivo nel farmaco di marca e in quello generico) e "bioequivalenza" (solitamente determinata dai parametri di assorbimento) che vanno dall'80% al 125% dei risultati ottenuti con l'agente proprietario nelle stesse condizioni di test. Questa variazione è accettabile per gruppi con una finestra terapeutica più ampia. Poiché la misurazione dell'amiodarone e dei suoi metaboliti nel siero non è una pratica clinica standard, gli effetti del passaggio dal farmaco originale a quello generico e viceversa, o tra diversi prodotti di amiodarone generico, potrebbero richiedere diverse settimane per diventare evidenti, il che, nel contesto del monitoraggio di routine del paziente, rimane senza la dovuta attenzione. Una vasta revisione sistematica nel 2017 ha presentato un elenco di studi che forniscono le concentrazioni raggiunte di amiodarone e desetilamiodarone in pazienti con vari disturbi del ritmo cardiaco (Hrudikova E.V. et al., 2017). In uno studio di R.G. Tieleman et al. (1997), il ripristino del ritmo sinusale era associato a un aumento della concentrazione di desetilamiodarone nel plasma del paziente. Tuttavia, concentrazioni di amiodarone <1,2 mg/L e concentrazioni di desetilamiodarone <0,9 mg/L erano inefficaci nella cardioversione. Un gruppo di altri ricercatori ha scoperto che nei pazienti trattati con amiodarone per aritmia ventricolare o sopraventricolare resistente, i disturbi del ritmo si ripresentavano nel 47% dei pazienti con concentrazioni sieriche di amiodarone inferiori a 1,0 mg/L, mentre a concentrazioni più elevate, le recidive sono state osservate solo nel 14% [C.I. [Haffajee et al., 1983]. Nel trattamento della tachicardia atriale e della tachicardia ventricolare, la concentrazione sierica media di amiodarone non differiva tra i risponditori e i non risponditori, con recidive osservate anche a concentrazioni di amiodarone inferiori a 1,0 mg/l [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Questi studi suggeriscono che mantenere concentrazioni plasmatiche di almeno 1,0 mg/L sembra ottimale per prevenire le recidive. Tuttavia, in uno studio di S.J. Connolly et al. (1988), il 67% dei pazienti con extrasistoli ventricolari frequenti ha risposto a concentrazioni di amiodarone inferiori a 1,0 mg/L.

È importante sottolineare che le analisi delle pubblicazioni disponibili includevano tutti i riferimenti riguardanti le concentrazioni di amiodarone e desetilamiodarone e gli effetti del trattamento. Pertanto, le revisioni includevano tutti i casi di somministrazione sia endovenosa che orale, terapia acuta e cronica, e tachiaritmie sopraventricolari e ventricolari sostenute. I rapporti sulla relazione tra le concentrazioni plasmatiche e tissutali di amiodarone e desetilamiodarone erano contraddittori, in parte a causa dell'eterogeneità del campione, delle vie di somministrazione del farmaco, dei periodi di osservazione, dei tipi di disturbi del ritmo e della popolazione target. Molte osservazioni sono state condotte su piccoli campioni di pazienti o includevano casi clinici isolati. Sebbene manchino dati definitivi sulla relazione tra concentrazioni plasmatiche ed efficacia, è noto che concentrazioni inferiori a 0,5-1 mg/L sono spesso inefficaci, e concentrazioni superiori a 2,5 mg/L sono sconsigliabili. In questo caso, le misurazioni della concentrazione plasmatica possono essere utilizzate per identificare pazienti i cui livelli sono insolitamente bassi e che potrebbero beneficiare di un aumento della dose, o insolitamente alti e che potrebbero beneficiare di una diminuzione della dose nella speranza di minimizzare gli effetti collaterali [Informazioni prescrittive dei farmaci approvati dalla FDA: cordarone ottobre 2018.]. Nonostante l'alta attività provata del metabolita, le stime dell'intervallo di concentrazione terapeutica efficace nei rapporti si basano principalmente sulla concentrazione dell'amiodarone stesso. Questa sottovalutazione del significato della concentrazione di desetilamiodarone porta a conclusioni false. Una revisione del 2023 ha analizzato i rapporti degli ultimi 10 anni utilizzando le parole chiave "amiodarone", "monitoraggio terapeutico del farmaco" o "siero/plasma/sangue" [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Delle 19 pubblicazioni incluse nell'analisi, solo 1 riguardava l'analisi della concentrazione di amiodarone e desetilamiodarone in pazienti dopo trattamento con catetere come terapia anti-recidiva con una dose stabile di 200 mg con un aumento in caso di recidiva di aritmia [E. Hrudikova, 2017]. Inoltre, su 68 pazienti, l'efficacia nel mantenimento del ritmo era dell'83% dei casi, solo 11 pazienti hanno avuto recidive di aritmia. Analizzando la concentrazione di amiodarone e desetilamiodarone mediante cromatografia liquida ad alta prestazione con rilevamento ultravioletto, sono state mostrate differenze, dovute a un aumento della dose nel gruppo delle aritmie recidivanti. In ogni caso, la relazione tra cambiamenti di concentrazione e cambiamenti di dose è diventata chiara. Gli autori non hanno notato casi di ripristino del ritmo con l'aumento delle dosi e delle concentrazioni di amiodarone e desetilamiodarone; tuttavia, questa valutazione si è concentrata sulla capacità dell'amiodarone di indurre la cardioversione, non di mantenere il ritmo sinusale.

Nella nostra revisione della letteratura, non abbiamo trovato studi che valutassero l'efficacia e la sicurezza dell'amiodarone nel mantenimento del ritmo sinusale nella fibrillazione atriale parossistica senza l'uso di metodi di trattamento basati su catetere o in caso di recidiva di aritmia dopo la sua implementazione quando si analizza la concentrazione di amiodarone e desetilamiodarone nel plasma sanguigno e la titolazione della dose del farmaco In Russia, attualmente non esiste un metodo di pratica clinica accettato per monitorare la concentrazione di amiodarone e desetilamiodarone nel sangue di pazienti con aritmie cardiache che richiedono un uso di mantenimento a lungo termine, in particolare come terapia antiaritmica per la FA. La pratica clinica si basa sull'uso dell'amiodarone come farmaco di riserva in pazienti senza danno miocardico organico o in presenza di danno miocardico organico (in questo caso, è uno dei due possibili o l'unico possibile farmaco antiaritmico per la terapia). La dose di mantenimento è di 200 mg per l'uso quotidiano a lungo termine per mantenere il ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale. È importante che, in caso di mancanza di effetto e recidiva di aritmia, la tattica di possibile titolazione della dose per aumentare l'efficacia rispetto alla concentrazione raggiunta di amiodarone e desetilamiodarone nel plasma sanguigno (nei limiti della dose di mantenimento terapeutica consentita dalle raccomandazioni) non sia accettata nella pratica clinica di routine, il che porta all'interruzione ingiustificata del farmaco pur mantenendo il profilo di sicurezza o alla continuazione dell'osservazione del paziente mantenendo la dose precedente in assenza di tattiche alternative.