Skuteczność porównawcza 100-, 200- i 400-mg amiodaronu u pacjentów z napadowym migotaniem przedsionków w zależności od stężenia w osoczu (AMIODETECT)

Próby personalizacji terapii amiodaronem oraz identyfikacji korelacji między jego stężeniem a skutecznością i bezpieczeństwem leczenia były wielokrotnie podejmowane.

Poważnym problemem w arytmologii jest fakt, że amiodaron jest lekiem o wąskim oknie terapeutycznym, co wiąże się z obiektywnymi trudnościami w jego dawkowaniu: nawet niewielkie zmiany w jego farmakokinetyce, prowadzące do zmian stężenia substancji czynnej we krwi, mogą skutkować zarówno zmniejszeniem skuteczności, jak i zwiększeniem toksyczności. W przeglądzie badań biorównoważności przeprowadzonych w latach 1996–2007 FDA stwierdziła, że średnia różnica w farmakodynamice między lekami generycznymi a oryginalnymi wynosiła około 4%; w niemal 98% przeanalizowanych badań właściwości leków generycznych różniły się od właściwości leku oryginalnego o mniej niż 10%. Zatwierdzenie wersji generycznej leku oryginalnego przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) wymaga wykazania „równoważności chemicznej” (podobne ilości i dostępność substancji czynnej w leku oryginalnym i generycznym) oraz „biorównoważności” (zwykle określanej na podstawie parametrów wchłaniania), które mieszczą się w zakresie od 80% do 125% wyników uzyskanych z lekiem oryginalnym w tych samych warunkach testowych. Ten rozrzut jest akceptowalny dla grup leków o szerszym oknie terapeutycznym. Ponieważ pomiar stężenia amiodaronu i jego metabolitów w surowicy nie jest standardową praktyką kliniczną, efekty przejścia z leku oryginalnego na generyczny i z powrotem lub między różnymi produktami generycznymi amiodaronu mogą stać się widoczne dopiero po kilku tygodniach, co w kontekście rutynowego monitorowania pacjenta pozostaje bez należytej uwagi. Duży przegląd systematyczny z 2017 roku przedstawił listę badań dostarczających osiągniętych stężeń amiodaronu i dezetyloamiodaronu u pacjentów z różnymi zaburzeniami rytmu serca (Hrudikova E.V. i wsp., 2017). W badaniu R.G. Tielemana i wsp. (1997) przywrócenie rytmu zatokowego wiązało się ze wzrostem stężenia dezetyloamiodaronu w osoczu pacjenta. Jednak stężenia amiodaronu <1,2 mg/l i stężenia dezetyloamiodaronu <0,9 mg/l okazały się nieskuteczne w kardiowersji. Grupa innych badaczy stwierdziła, że u pacjentów leczonych amiodaronem z powodu opornej arytmii komorowej lub nadkomorowej zaburzenia rytmu nawracały u 47% pacjentów ze stężeniem amiodaronu w surowicy poniżej 1,0 mg/l, podczas gdy przy wyższych stężeniach nawroty obserwowano tylko u 14% [C.I. Haffajee i wsp., 1983]. W leczeniu częstoskurczu przedsionkowego i częstoskurczu komorowego średnie stężenie amiodaronu w surowicy nie różniło się między osobami odpowiadającymi i nieodpowiadającymi na leczenie, przy czym nawroty obserwowano również przy stężeniach amiodaronu poniżej 1,0 mg/l [H.H. Rotmensch i wsp., 1983]. Badania te sugerują, że utrzymanie stężeń w osoczu na poziomie co najmniej 1,0 mg/l wydaje się optymalne dla zapobiegania nawrotom. Jednak w badaniu S.J. Connolly'ego i wsp. (1988) 67% pacjentów z częstymi ekstrasystoliami komorowymi odpowiadało na stężenia amiodaronu poniżej 1,0 mg/l.

Co istotne, analizy dostępnych publikacji obejmowały wszystkie odniesienia dotyczące stężeń amiodaronu i dezetyloamiodaronu oraz efektów leczenia. Zatem przeglądy obejmowały wszystkie przypadki zarówno podania dożylnego, jak i doustnego, terapii ostrej i przewlekłej oraz tachyarytmii nadkomorowych i utrwalonych komorowych. Doniesienia na temat związku między stężeniami amiodaronu i dezetyloamiodaronu w osoczu i tkankach były sprzeczne, częściowo z powodu heterogeniczności próby, dróg podania leku, okresów obserwacji, rodzajów zaburzeń rytmu i populacji docelowej. Wiele obserwacji przeprowadzono na małych grupach pacjentów lub obejmowało izolowane przypadki kliniczne. Choć brakuje jednoznacznych danych na temat związku między stężeniami w osoczu a skutecznością, wiadomo, że stężenia poniżej 0,5–1 mg/l są często nieskuteczne, a stężenia powyżej 2,5 mg/l są niewskazane. W tym przypadku pomiary stężenia w osoczu mogą być wykorzystane do identyfikacji pacjentów, u których poziomy są niezwykle niskie i którzy mogą odnieść korzyść ze zwiększenia dawki, lub niezwykle wysokie i którzy mogą odnieść korzyść z jej zmniejszenia w nadziei na minimalizację działań niepożądanych [Zatwierdzone informacje o przepisywaniu leków FDA: cordarone, październik 2018.]. Mimo udowodnionej wysokiej aktywności metabolitu, szacunki zakresu terapeutycznego skutecznego stężenia w doniesieniach opierają się głównie na stężeniu samego amiodaronu. To niedocenianie znaczenia stężenia dezetyloamiodaronu prowadzi do błędnych wniosków. Przegląd z 2023 roku przeanalizował doniesienia z ostatnich 10 lat przy użyciu słów kluczowych „amiodaron”, „monitorowanie stężenia leku” lub „surowica/osocze/krew” [Adam El Mongy Jørgensen i wsp., 2023]. Z 19 publikacji włączonych do analizy tylko 1 dotyczyła analizy stężenia amiodaronu i dezetyloamiodaronu u pacjentów po leczeniu zabiegowym jako terapia przeciw nawrotom ze stabilną dawką 200 mg z możliwością zwiększenia w przypadku nawrotu arytmii [E. Hrudikova, 2017]. Co więcej, spośród 68 pacjentów skuteczność utrzymania rytmu wyniosła 83% przypadków, tylko u 11 pacjentów wystąpiły nawroty arytmii. Przy analizie stężenia amiodaronu i dezetyloamiodaronu za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z detekcją UV wykazano różnice, co było spowodowane zwiększeniem dawki w grupie z nawracającymi arytmiami. W każdym razie związek między zmianami stężenia a zmianami dawki stał się jasny. Autorzy nie odnotowali żadnych przypadków przywrócenia rytmu wraz ze wzrostem dawek i stężeń amiodaronu i dezetyloamiodaronu; jednak ta ocena skupiała się na zdolności amiodaronu do indukowania kardiowersji, a nie na utrzymaniu rytmu zatokowego.

W naszym przeglądzie piśmiennictwa nie znaleźliśmy żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo amiodaronu w utrzymaniu rytmu zatokowego w napadowym migotaniu przedsionków bez stosowania metod leczenia zabiegowego lub w przypadkach nawrotu arytmii po jego przeprowadzeniu przy analizie stężenia amiodaronu i dezetyloamiodaronu w osoczu krwi i titracji dawki leku. W Rosji obecnie nie ma przyjętej metody praktyki klinicznej monitorowania stężenia amiodaronu i dezetyloamiodaronu we krwi pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi długotrwałego stosowania podtrzymującego, w szczególności jako terapia antyarytmiczna w migotaniu przedsionków. Praktyka kliniczna opiera się na stosowaniu amiodaronu jako leku rezerwowego u pacjentów bez organicznego uszkodzenia mięśnia sercowego lub w jego obecności (w tym przypadku jest to jeden z dwóch możliwych lub jedyny możliwy lek antyarytmiczny do terapii). Dawka podtrzymująca wynosi 200 mg do długotrwałego codziennego stosowania w celu utrzymania rytmu zatokowego u pacjentów z migotaniem przedsionków. Istotne jest, że w przypadku braku efektu i nawrotu arytmii taktyka możliwej titracji dawki w celu zwiększenia skuteczności w porównaniu z osiągniętym stężeniem amiodaronu i dezetyloamiodaronu w osoczu krwi (w granicach dozwolonej przez zalecenia dawki podtrzymującej terapeutycznej) nie jest przyjęta w rutynowej praktyce klinicznej, co prowadzi do nieuzasadnionego odstawienia leku przy zachowaniu profilu bezpieczeństwa lub kontynuacji obserwacji pacjenta przy utrzymaniu poprzedniej dawki w przypadku braku alternatywnych taktyk.