100, 200 ja 400 mg amiodaronin vertaileva teho paroksysmaalisessa eteisvärinässä sairastavilla potilailla riippuen plasmapitoisuudesta (AMIODETECT)

Amiodaroni-hoidon personointia ja sen pitoisuuden sekä hoidon tehon ja turvallisuuden välisen korrelaation tunnistamista on yritetty toistuvasti.

Arytmologiassa vakava ongelma on se, että amiodaroni on lääke, jolla on kapea terapeuttinen ikkuna, mikä liittyy objektiivisiin ongelmiin sen annostelussa: jopa vähäiset muutokset sen farmakokinetiikassa, jotka johtavat vaikuttavan aineen pitoisuuden muutoksiin veressä, voivat johtaa sekä tehon heikkenemiseen että myrkyllisyyden lisääntymiseen. Vuosien 1996 ja 2007 välillä suoritettujen bioekvivalenssitutkimusten katsauksessa FDA havaitsi, että geneeristen ja brändilääkkeiden farmakodynamiikan keskiarvoinen ero oli noin 4%; lähes 98 %:ssa tarkastelluista tutkimuksista geneerisen lääkkeen ominaisuudet erosivat alkuperäisestä lääkkeestä alle 10 %. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksyminen geneeriselle versiolle brändilääkkeestä edellyttää "kemiallisen ekvivalenssin" (samanlaiset määrät ja saatavuus vaikuttavasta aineesta brändi- ja geneerisissä lääkkeissä) ja "bioekvivalenssin" (yleensä määritetty imeytymisparametreilla) osoittamista, jotka vaihtelevat 80 %:sta 125 %:iin omistetun lääkeaineen tuloksista samoissa testiolosuhteissa. Tämä vaihteluväli on hyväksyttävä ryhmille, joilla on laajempi terapeuttinen ikkuna. Koska amiodaronin ja sen metaboliittien mittaaminen seerumissa ei ole standardikliinistä käytäntöä, alkuperäisen ja geneerisen lääkkeen välillä vaihtamisen ja takaisin vaihtamisen tai eri geneeristen amiodaroni-tuotteiden välillä vaihtamisen vaikutukset saattavat tulla näkyviksi vasta useiden viikkojen jälkeen, mikä rutiinipotilasseurannan yhteydessä jää ilman asianmukaista huomiota. Suuri systemaattinen katsaus vuonna 2017 esitti listan tutkimuksista, jotka tarjoavat saavutetut amiodaronin ja desetyyliamiodaronin pitoisuudet potilailla, joilla on erilaisia sydämen rytmihäiriöitä (Hrudikova E.V. ym., 2017). R.G. Tielemanin ym. tutkimuksessa (1997) sinusrytmin palautuminen liittyi desetyyliamiodaronin pitoisuuden nousuun potilaan plasmassa. Kuitenkin amiodaronin pitoisuudet <1,2 mg/l ja desetyyliamiodaronin pitoisuudet <0,9 mg/l olivat tehotomia kardioveriossa. Toinen tutkijaryhmä havaitsi, että potilailla, joita hoidettiin amiodaronilla vastahakoisesta kammio- tai supraventrikulaarisesta arytmiasta, rytmihäiriöt toistuivat 47 %:lla potilaista, joiden seerumin amiodaronipitoisuus oli alle 1,0 mg/l, kun taas korkeammilla pitoisuuksilla toistumisia havaittiin vain 14 %:lla [C.I. Haffajee ym., 1983]. Eteis- ja kammiotakykardian hoidossa keskimääräinen seerumin amiodaronipitoisuus ei eronnut vastaajien ja ei-vastaajien välillä, ja toistumisia havaittiin myös amiodaronipitoisuuksilla alle 1,0 mg/l [H.H. Rotmensch ym., 1983]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että vähintään 1,0 mg/l plasmankonsentraation ylläpitäminen näyttää optimaaliselta toistumisten estämiseksi. Kuitenkin S.J. Connollyn ym. tutkimuksessa (1988) 67 % potilaista, joilla oli useita kammioekstrasystoleja, vastasi amiodaronipitoisuuksiin alle 1,0 mg/l.

Tärkeää on, että saatavilla olevien julkaisujen analyysit sisälsivät kaikki viitteet koskien amiodaronin ja desetyyliamiodaronin pitoisuuksia ja hoidon vaikutuksia. Siten katsaukset sisälsivät kaikki tapaukset sekä intravenoosista että suun kautta annostelusta, akuutista ja kroonisesta hoidosta sekä supraventrikulaarisista ja jatkuvista kammiotakykardioista. Raportit amiodaronin ja desetyyliamiodaronin plasman- ja kudospitoisuuksien välisestä suhteesta olivat ristiriitaisia, osittain otoksen heterogeenisyyden, lääkkeen annostelutapojen, havainnointijaksojen, rytmihäiriötyyppien ja kohdeväestön vuoksi. Monet havainnot tehtiin pienillä potilasnäytteillä tai sisälsivät yksittäisiä kliinisiä tapauksia. Vaikka lopullisia tietoja plasmankonsentraatioiden ja tehon välisestä suhteesta puuttuu, tiedetään, että pitoisuudet alle 0,5–1 mg/l ovat usein tehotomia, ja pitoisuudet yli 2,5 mg/l ovat epäsuotavia. Tässä tapauksessa plasmankonsentraatiomittauksia voidaan käyttää tunnistamaan potilaita, joiden tasot ovat poikkeuksellisen alhaiset ja jotka saattavat hyötyä annoksen lisäämisestä, tai poikkeuksellisen korkeat ja jotka saattavat hyötyä annoksen vähentämisestä toivossa sivuvaikutusten minimoimisesta [Hyväksyttyjen FDA-lääkkeiden määräämistä koskevat tiedot: cordarone lokakuu 2018.]. Huolimatta metaboliitin todistetusta korkeasta aktiivisuudesta, raporteissa esitetyt arviot terapeuttisesta tehollisesta pitoisuusalueesta perustuvat ensisijaisesti itse amiodaronin pitoisuuteen. Tämä desetyyliamiodaronin pitoisuuden merkityksen aliarviointi johtaa vääriin johtopäätöksiin. Vuoden 2023 katsaus analysoi raportteja viimeisen 10 vuoden ajalta käyttäen avainsanoja "amiodarone", "therapeutic drug monitoring" tai "serum/plasma/blood" [Adam El Mongy Jørgensen ym, 2023]. Analyysiin sisällytetyistä 19 julkaisusta vain 1 koski amiodaronin ja desetyyliamiodaronin pitoisuuden analyysiä potilailla katetriterapian jälkeen anti-relapse-hoidossa vakaalla 200 mg annoksella, jota nostettiin arytmian toistuessa [E. Hrudikova, 2017]. Lisäksi 68 potilaasta rytmin ylläpidon tehokkuus oli 83 % tapauksista, vain 11 potilaalla oli arytmian toistumisia. Amiodaronin ja desetyyliamiodaronin pitoisuutta analysoitaessa korkean suorituskyvyn nestekromatografialla UV-havaitsemisella, eroja osoitettiin, mikä johtui annoksen nostamisesta toistuvien arytmioiden ryhmässä. Joka tapauksessa pitoisuusmuutosten ja annosmuutosten välinen suhde tuli selväksi. Kirjoittajat eivät huomanneet yhtään tapausta rytmin palautumisesta amiodaronin ja desetyyliamiodaronin annosten ja pitoisuuksien noustessa; kuitenkin tämä arvio keskittyi amiodaronin kykyyn aiheuttaa kardioverio, ei sinusrytmin ylläpitämiseen.

Kirjallisuuskatsauksessamme emme löytäneet tutkimuksia, jotka arvioisivat amiodaronin tehokkuutta ja turvallisuutta sinusrytmin ylläpidossa paroksysmaalisessa eteisvärinässä ilman katetripohjaisten hoitomenetelmien käyttöä tai arytmian toistuessa sen toteuttamisen jälkeen, kun analysoidaan amiodaronin ja desetyyliamiodaronin pitoisuutta veriplasmassa ja lääkeannoksen titraatiota. Venäjällä ei tällä hetkellä ole hyväksyttyä kliinistä käytäntömenetelmää amiodaronin ja desetyyliamiodaronin pitoisuuden seurantaan sydämen rytmihäiriöiden potilaiden veressä, jotka vaativat pitkäaikaista ylläpitokäyttöä, erityisesti eteisvärinän antiarytmisenä hoidossa. Kliininen käytäntö perustuu amiodaronin käyttöön varalääkkeenä potilailla ilman orgaanista sydänlihasvauriota tai orgaanisen sydänlihasvaurion läsnä ollessa (tässä tapauksessa se on yksi kahdesta mahdollisesta tai ainoa mahdollinen antiarytminen lääke hoidossa). Ylläpitoannos on 200 mg pitkäaikaiseen päivittäiseen käyttöön sinusrytmin ylläpitämiseksi potilailla, joilla on eteisvärinä. Tärkeää on, että tehon puuttuessa ja arytmian toistuessa mahdollisen annoksen titraation taktiikkaa tehon lisäämiseksi verrattuna saavutettuun amiodaronin ja desetyyliamiodaronin pitoisuuteen veriplasmassa (suositusten sallittujen terapeuttisen ylläpitoannoksen rajoissa) ei hyväksytä rutiinikliinisessä käytännössä, mikä johtaa perusteettomaan lääkkeen keskeyttämiseen turvallisuusprofiilia säilyttäen tai potilaan jatkuvaan seurantaan edellistä annosta säilyttäen vaihtoehtoisten taktiikoiden puuttuessa.