Komparativ effekt av 100-, 200- og 400 mg amiodaron hos pasienter med paroksysmal AF avhengig av plasmakonsentrasjon (AMIODETECT)

Forsøk på å personliggjøre amiodaronbehandling og å identifisere en sammenheng mellom konsentrasjonen og effektiviteten og sikkerheten til behandlingen har blitt gjentatte ganger gjort.

Et alvorlig problem i arytmologi er det faktum at amiodaron er et legemiddel med et smalt terapeutisk vindu, som er forbundet med objektive problemer i doseringen: selv mindre endringer i farmakokinetikken, som fører til endringer i konsentrasjonen av det aktive stoffet i blodet, kan føre til både en reduksjon i effektivitet og en økning i toksisitet. I en gjennomgang av bioekvivalensstudier utført mellom 1996 og 2007, fant FDA at den gjennomsnittlige forskjellen i farmakodynamikk mellom generiske og merkevarenavngitte legemidler var omtrent 4%; i nesten 98% av de gjennomgåtte studiene, avvek egenskapene til det generiske legemiddelet fra det opprinnelige legemiddelet med mindre enn 10%. Godkjenning av en generisk versjon av et merkevarenavngitt legemiddel av U.S. Food and Drug Administration krever påvisning av "kjemisk ekvivalens" (lignende mengder og tilgjengelighet av det aktive innholdet i det merkevarenavngitte og det generiske legemiddelet) og "bioekvivalens" (vanligvis bestemt av absorpsjonsparametere) som varierer fra 80% til 125% av resultatene oppnådd med det proprietære middelet under de samme testforholdene. Denne spredningen er akseptabel for grupper med et bredere terapeutisk vindu. Fordi måling av amiodaron og dets metabolitter i serum ikke er standard klinisk praksis, kan effektene av å bytte mellom det originale og det generiske legemiddelet og tilbake, eller mellom generiske amiodaronprodukter, ta flere uker å bli tydelige, noe som, i sammenheng med rutinemessig pasientovervåkning, forblir uten tilstrekkelig oppmerksomhet. En stor systematisk gjennomgang i 2017 presenterte en liste over studier som ga de oppnådde konsentrasjonene av amiodaron og desetyl-amiodaron hos pasienter med ulike hjerterytmeforstyrrelser (Hrudikova E.V. et al., 2017). I en studie av R.G. Tieleman et al. (1997), var gjenopprettelse av sinusrytme assosiert med en økning i konsentrasjonen av desetyl-amiodaron i pasientens plasma. Imidlertid var amiodaronkonsentrasjoner <1,2 mg/L og desetyl-amiodaronkonsentrasjoner <0,9 mg/L ineffektive i kardioversjon. En gruppe andre forskere fant at hos pasienter behandlet med amiodaron for resistent ventrikulær eller supraventrikulær arytmi, gjentok rytmeforstyrrelsene seg hos 47% av pasientene med serumamiodaronkonsentrasjoner mindre enn 1,0 mg/L, mens ved høyere konsentrasjoner ble tilbakefall observert hos bare 14% [C.I. [Haffajee et al., 1983]. I behandlingen av atrieflimmer og ventrikkeltakykardi, skilte den gjennomsnittlige serumamiodaronkonsentrasjonen seg ikke mellom respondenter og ikke-respondenter, med tilbakefall også observert ved amiodaronkonsentrasjoner mindre enn 1,0 mg/L [H.H. Rotmensch et al., 1983]. Disse studiene antyder at opprettholdelse av plasmakonsentrasjoner på minst 1,0 mg/L ser ut til å være optimal for å forebygge tilbakefall. Imidlertid, i en studie av S.J. Connolly et al. (1988), responderte 67% av pasientene med hyppige ventrikulære ekstrasystoler til amiodaronkonsentrasjoner under 1,0 mg/L.

Viktig er det at analysene av tilgjengelige publikasjoner inkluderte alle referanser angående amiodaron- og desetyl-amiodaronkonsentrasjoner og behandlingseffekter. Dermed inkluderte gjennomgangene alle tilfeller av både intravenøs og oral administrering, akutt og kronisk terapi, og supraventrikulære og vedvarende ventrikulære takyarytmier. Rapporter om forholdet mellom plasma- og vevskonsentrasjoner av amiodaron og desetyl-amiodaron var motstridende, delvis på grunn av heterogenitet i utvalget, legemiddeladministreringsveier, observasjonsperioder, typer rytmeforstyrrelser og målgruppe. Mange observasjoner ble utført på små pasientutvalg eller inkluderte isolerte kliniske tilfeller. Mens det er mangel på endelige data om forholdet mellom plasmakonsentrasjoner og effektivitet, er det kjent at konsentrasjoner under 0,5-1 mg/L ofte er ineffektive, og konsentrasjoner over 2,5 mg/L er uønsket. I dette tilfellet kan plasmakonsentrasjonsmålinger brukes til å identifisere pasienter hvis nivåer er uvanlig lave og som kan dra nytte av å øke dosen, eller uvanlig høye og som kan dra nytte av å redusere dosen i håp om å minimere bivirkninger [Godkjent FDA-legemidler reseptinformasjon: cordarone oktober 2018.]. Til tross for den beviste høye aktiviteten til metabolitten, er estimater av det terapeutiske effektive konsentrasjonsområdet i rapporter primært basert på konsentrasjonen av amiodaron selv. Denne undervurderingen av betydningen av desetyl-amiodaronkonsentrasjon fører til feilaktige konklusjoner. En 2023-gjennomgang analyserte rapporter de siste 10 årene ved bruk av nøkkelordene "amiodaron," "terapeutisk legemiddelovervåkning," eller "serum/plasma/blod" [Adam El Mongy Jørgensen et al, 2023]. Av de 19 publikasjonene inkludert i analysen, omhandlet bare 1 analysen av konsentrasjonen av amiodaron og desetyl-amiodaron hos pasienter etter kateterbehandling som anti-tilbakefallsterapi med en stabil dose på 200 mg med en økning i tilfelle av arytmigjentakelse [E. Hrudikova, 2017]. Dessuten, av 68 pasienter, var effektiviteten av å opprettholde rytmen 83% av tilfellene, bare 11 pasienter hadde gjentakelser av arytmi. Ved analyse av konsentrasjonen av amiodaron og desetyl-amiodaron ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi med ultrafiolett deteksjon, ble forskjeller vist, noe som skyldtes en doseøkning i gruppen med gjentatte arytmier. Uansett ble forholdet mellom konsentrasjonsendringer og doseendringer tydelig. Forfatterne noterte ingen tilfeller av rytmegjenopprettelse med økende doser og konsentrasjoner av amiodaron og desetyl-amiodaron; imidlertid fokuserte denne vurderingen på amiodarons evne til å indusere kardioversjon, ikke til å opprettholde sinusrytme.

I vår litteraturgjennomgang fant vi ingen studier som vurderte effektiviteten og sikkerheten til amiodaron i å opprettholde sinusrytme ved paroksysmal atrieflimmer uten bruk av kateterbaserte behandlingsmetoder eller i tilfeller av arytmigjentakelse etter dens implementering når man analyserer konsentrasjonen av amiodaron og desetyl-amiodaron i blodplasma og titrering av legemiddeldosen I Russland er det for tiden ingen akseptert klinisk praksismetode for overvåkning av konsentrasjonen av amiodaron og desetyl-amiodaron i blodet hos pasienter med hjerterytmeforstyrrelser som krever langvarig opprettholdelsesbruk, spesielt som antiarytmisk terapi for AF. Klinisk praksis er basert på bruk av amiodaron som et reservemiddel hos pasienter uten organisk myokardskade eller i nærvær av organisk myokardskade (i dette tilfellet er det ett av to mulige eller det eneste mulige antiarytmiske legemiddelet for terapi). Opprettholdelsesdosen er 200 mg for langvarig daglig bruk for å opprettholde sinusrytme hos pasienter med atrieflimmer. Det er viktig at i tilfeller av mangel på effekt og gjentakelse av arytmi, er taktikken for mulig titrering av dosen for å øke effektiviteten sammenlignet med den oppnådde konsentrasjonen av amiodaron og desetyl-amiodaron i blodplasma (innenfor grensene for den terapeutiske opprettholdelsesdosen tillatt av anbefalingene) ikke akseptert i rutinemessig klinisk praksis, noe som fører til uberettiget avbrudd av legemiddelet mens sikkerhetsprofilen opprettholdes eller fortsatt observasjon av pasienten mens forrige dose opprettholdes i fravær av alternative taktikker.