혈장 농도에 따른 발작성 심방세동 환자에서 100mg, 200mg, 400mg 아미오다론의 비교 효능 (AMIODETECT)

아미오다론 요법을 개인화하고 그 농도와 요법의 효능 및 안전성 간의 상관관계를 확인하려는 시도는 반복적으로 이루어져 왔습니다.

부정맥학에서 심각한 문제는 아미오다론이 치료창이 좁은 약물이라는 사실로, 이는 용량 조절에 있어 객관적인 문제와 연관됩니다: 약물동태학의 미미한 변화조차도 혈액 내 활성 물질 농도의 변화를 초래하여 효능 감소와 독성 증가 모두를 야기할 수 있습니다. 1996년부터 2007년 사이에 수행된 생물학적 동등성 연구에 대한 검토에서 FDA는 제네릭 의약품과 브랜드 의약품 간의 약력학적 평균 차이가 약 4%임을 발견했습니다; 검토된 연구의 거의 98%에서 제네릭 의약품의 특성은 원본 의약품과 10% 미만으로 차이가 났습니다. 미국 식품의약국(FDA)이 브랜드 의약품의 제네릭 버전을 승인하기 위해서는 "화학적 동등성"(브랜드 의약품과 제네릭 의약품 간 유사한 활성 성분의 양과 이용 가능성)과 "생물학적 동등성"(일반적으로 흡수 매개변수에 의해 결정됨)이 동일한 테스트 조건에서 독점 제제로 얻은 결과의 80%에서 125% 범위 내에 있음을 입증해야 합니다. 이 범위는 치료창이 더 넓은 군에서는 허용됩니다. 혈청 내 아미오다론 및 그 대사체 측정이 표준 임상 관행이 아니기 때문에, 원본 의약품과 제네릭 의약품 간 또는 제네릭 아미오다론 제품 간 전환의 효과가 나타나기까지 몇 주가 걸릴 수 있으며, 이는 일상적인 환자 모니터링 맥락에서 충분한 주의를 받지 못하고 있습니다. 2017년의 대규모 체계적 검토는 다양한 심장 리듬 장애 환자에서 달성된 아미오다론 및 데세틸아미오다론 농도를 제공하는 연구 목록을 제시했습니다(Hrudikova E.V. 등, 2017). R.G. Tieleman 등(1997)의 연구에서 동율의 회복은 환자 혈장 내 데세틸아미오다론 농도의 증가와 관련이 있었습니다. 그러나 아미오다론 농도 <1.2 mg/L 및 데세틸아미오다론 농도 <0.9 mg/L는 심율동전환에 효과적이지 않았습니다. 다른 연구자 그룹은 저항성 심실 또는 상심실 부정맥으로 아미오다론 치료를 받는 환자에서, 혈청 아미오다론 농도가 1.0 mg/L 미만인 환자의 47%에서 리듬 장애가 재발한 반면, 더 높은 농도에서는 재발이 14%에서만 관찰되었다고 발견했습니다[C.I. [Haffajee 등, 1983]. 심방 빈맥 및 심실 빈맥 치료에서, 평균 혈청 아미오다론 농도는 반응군과 비반응군 간에 차이가 없었으며, 아미오다론 농도가 1.0 mg/L 미만일 때도 재발이 관찰되었습니다[H.H. Rotmensch 등, 1983]. 이러한 연구들은 최소 1.0 mg/L의 혈장 농도를 유지하는 것이 재발 방지에 최적인 것으로 보인다는 것을 시사합니다. 그러나 S.J. Connolly 등(1988)의 연구에서는 빈번한 심실 조기수축을 가진 환자의 67%가 1.0 mg/L 미만의 아미오다론 농도에 반응했습니다.

중요하게, 이용 가능한 출판물의 분석에는 아미오다론 및 데세틸아미오다론 농도와 치료 효과에 관한 모든 참고문헌이 포함되었습니다. 따라서, 검토에는 정맥 내 및 경구 투여, 급성 및 만성 요법, 상심실 및 지속성 심실 빈맥 부정맥의 모든 사례가 포함되었습니다. 아미오다론 및 데세틸아미오다론의 혈장 및 조직 농도 간 관계에 대한 보고는 상반되었는데, 이는 부분적으로 표본의 이질성, 약물 투여 경로, 관찰 기간, 리듬 장애 유형 및 대상 인구 때문이었습니다. 많은 관찰은 소규모 환자 표본에서 수행되거나 고립된 임상 사례를 포함했습니다. 혈장 농도와 효능 간 관계에 대한 명확한 데이터가 부족한 반면, 0.5-1 mg/L 미만의 농도는 종종 효과가 없으며, 2.5 mg/L 이상의 농도는 바람직하지 않다는 것이 알려져 있습니다. 이 경우, 혈장 농도 측정은 농도가 비정상적으로 낮아 용량 증가로 이익을 볼 수 있는 환자 또는 비정상적으로 높아 용량 감소로 부작용 최소화를 기대할 수 있는 환자를 식별하는 데 사용될 수 있습니다[FDA 승인 의약품 처방 정보: cordarone 2018년 10월.]. 대사체의 높은 활성이 입증되었음에도 불구하고, 보고서에서의 치료적 유효 농도 범위 추정은 주로 아미오다론 자체의 농도를 기반으로 합니다. 데세틸아미오다론 농도의 중요성을 과소평가하는 것은 잘못된 결론으로 이어집니다. 2023년 검토는 지난 10년간의 보고서를 "아미오다론", "치료 약물 모니터링" 또는 "혈청/혈장/혈액"이라는 키워드를 사용하여 분석했습니다[Adam El Mongy Jørgensen 등, 2023]. 분석에 포함된 19개 출판물 중 단 1개만이 카테터 치료 후 환자에서 안정된 용량 200mg으로 부정맥 재발 시 증가를 동반한 재발 방지 요법으로서 아미오다론 및 데세틸아미오다론 농도 분석에 관한 것이었습니다[E. Hrudikova, 2017]. 더욱이, 68명의 환자 중 리듬 유지 효과는 사례의 83%였으며, 단 11명의 환자만이 부정맥 재발을 보였습니다. 고성능 액체 크로마토그래피와 자외선 검출을 사용한 아미오다론 및 데세틸아미오다론 농도 분석에서, 재발성 부정맥 군에서 용량 증가로 인한 차이가 나타났습니다. 어떤 경우든, 농도 변화와 용량 변화 간의 관계는 명확해졌습니다. 저자들은 아미오다론 및 데세틸아미오다론 용량과 농도 증가로 인한 리듬 회복 사례를 언급하지 않았습니다; 그러나 이 평가는 아미오다론의 심율동전환 유도 능력에 초점을 맞추었으며, 동율 유지 능력에 초점을 맞추지 않았습니다.

우리의 문헌 검토에서, 우리는 혈장 내 아미오다론 및 데세틸아미오다론 농도 분석 및 약물 용량 적정을 통해 발작성 심방세동에서 카테터 기반 치료 방법을 사용하지 않거나 그 시행 후 부정맥 재발 시 동율 유지에서 아미오다론의 효능과 안전성을 평가한 연구를 찾지 못했습니다. 러시아에서는 현재 장기 유지 사용이 필요한 부정맥 환자, 특히 심방세동에 대한 항부정맥 요법으로서 혈액 내 아미오다론 및 데세틸아미오다론 농도 모니터링을 위한 인정된 임상 관행 방법이 없습니다. 임상 관행은 유기성 심근 손상이 없는 환자 또는 유기성 심근 손상이 있는 환자(이 경우 치료 가능한 두 가지 또는 유일한 가능한 항부정맥제 중 하나)에서 아미오다론을 예비 약물로 사용하는 데 기반합니다. 심방세동 환자에서 동율을 유지하기 위한 장기 일일 사용 유지 용량은 200mg입니다. 효과 부족 및 부정맥 재발 시, 달성된 혈장 내 아미오다론 및 데세틸아미오다론 농도와 비교하여 효능 증가를 위한 가능한 용량 적정 전략(권장 사항에 의해 허용된 치료적 유지 용량 범위 내)이 일상 임상 관행에서 채택되지 않는다는 점이 중요하며, 이는 안전성 프로필을 유지하면서 약물의 불필요한 중단 또는 대안 전략이 없는 상태에서 이전 용량을 유지한 채 환자의 지속적 관찰로 이어집니다.