痙性両麻痺性脳性麻痺児における下肢運動機能と痙縮に対する反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）と神経リハビリテーションの併用効果

1. 研究の目的と意義 脳性麻痺（CP）は、多くの国において小児期に観察される生涯にわたる身体障害の最も一般的な原因であり、有病率は出生1,000人あたり1.5から2.5の範囲である（1）。わが国ではこの割合は4.4である。

CPは、運動と姿勢の発達に影響を及ぼし、活動制限につながる永続的な障害の一群であり、発達中の胎児または乳児脳で発生した非進行性の障害に起因するものである。 CPの運動障害には、感覚・知覚の問題、認知障害、コミュニケーションおよび行動の問題、てんかん、二次的な筋骨格系の問題がしばしば伴う（2）。

両麻痺性CPは痙直性CPの最も一般的なサブタイプであり、早産が主要な病因として特定されている。 痙直性両麻痺の小児では、四肢すべてが関与するが、下肢は上肢よりも著しく影響を受ける。 上肢における微細運動技能の喪失がしばしば観察される（3,4,5）。

痙直性両麻痺のほとんどの小児は、これらの症状により著しい障害を抱える可能性があり、これは子ども自身と家族全体の生活に深く影響を及ぼす。 この状況は、包括的なCPリハビリテーションの重要性を強調している。 リハビリテーションプログラムは、子どもの年齢と機能的状態を考慮し、できるだけ早期に開始され、生涯を通じて継続されなければならない。 CPリハビリテーションを計画する際には、子どもの特定のニーズに基づいて個別化されたプログラムを作成すべきである。 CPリハビリテーションにおける我々の主な目標は、子どもたちが可能な限り最小限の障害レベルで社会生活に参加できるようにすることであるべきである（2）。

CPリハビリテーションでは、神経生理学的運動、従来の運動、歩行訓練、装具、補助具の使用、痙縮管理、作業療法、認知リハビリテーション、言語・嚥下療法、水治療法、ロボット治療（バーチャルリアリティ応用、バランスデバイスなど）、機能的電気刺激（FES）応用（例：FESサイクリング）、視覚リハビリテーションなどの治療様式が、患者の状態とニーズに応じて処方される。 これらの様式と並行して、小児神経学の研究は、様々な小児神経疾患の治療における非侵襲的脳刺激（NIBS）の有効性に焦点を当てている（6）。 いかなる治療様式も、効果的かつ持続的な治療効果を示すためには、長期的に脳の神経可塑性に影響を与える機能を備えていなければならない（7）。 理論的には、大脳皮質またはニューロンに直接作用する治療法は、末梢器官刺激による従来のボトムアップ的な中枢神経系の調節と再構築よりも、神経系の発達を支援し、機能不全をより効果的に修正する可能性がある（8）。CPにおける新しい診断・治療オプションの一つは、経頭蓋磁気刺激（TMS）であり、CPの小児の転帰改善に効果的であることが示されているNIBSの一種である（6）。 TMSの目的は、コイルを用いて、無傷の頭蓋骨を通じて標的領域のニューロンおよびそれに関連する神経ネットワークを刺激することである。 この刺激は、標的皮質領域の神経活動パターンを調節する：低周波数（1-5 Hz）で使用した場合は抑制効果を、高周波数（5-20 Hz）で使用した場合は興奮効果を提供することでこれを達成し、それにより脳内の神経バランスを回復させる（9）。

研究によると、rTMSはCP患者において、運動機能の改善（9）、痙縮の軽減（10）、バランス制御の向上（11）、言語機能の改善（8）をもたらすことができる。

CPにおけるTMSに関する研究数が限られているため、安全性について若干の躊躇が生じるものの、これまでにrTMSで実施された臨床試験から得られた重要な結論は、この方法がCPの小児において安全で忍容性が高いということである。 小児rTMS分野のいかなる研究においても、重篤な有害事象は報告されていない（12）。 しかしながら、稀なケースでは、適用中に一過性の頭痛、頸部痛、頭皮の圧痛、発赤、顔面筋の痺れまたは痙攣が発生する可能性がある。 てんかん発作の誘発は極めて稀な発生として報告されている。

今日、CPの小児の治療におけるrTMSの使用はますます一般的になりつつあるが、ほとんどの研究は上肢機能への影響に焦点を当てている。 両側性CPの小児を具体的に対象とした研究は一つだけである。しかし、その研究は機能的MRI（fMRI）を用いてrTMSが構造的脳ネットワークの破壊に及ぼす影響を調査したものであり、臨床症状への影響については報告していない（13）。

我々の研究では、痙直性両麻痺性脳性麻痺の小児における下肢運動機能と痙縮に対するrTMSの短期的および長期的影響を調査することを目的とした。 これを、神経学的リハビリテーションプログラムにrTMSを併用して受ける小児と、神経学的リハビリテーションプログラムのみを受ける小児を比較することで達成する計画である。

rTMSの処方法を標準化するためには、文献において新たな研究が必要である。 我々は、本研究が、痙直性両麻痺性CPの小児に対するrTMSプロトコルの処方に関する将来の研究に貢献するものと信じている。

研究は、rTMSがCP患者において、運動機能の改善（9）、痙縮の軽減（10）、バランス制御の向上（11）、言語機能の改善（8）をもたらすことができることを示している。

3. 研究の期待される利益とリスク rTMSは、痛みを伴わず、非侵襲的で安全な脳刺激の様式である。 CPにおけるTMSに関する研究数が限られているため、安全性について若干の躊躇が生じる可能性があるが、これまでに実施された臨床試験からの重要な結論は、この方法がCPの小児において安全で忍容性が高いということである（13,14）。 rTMS研究において重篤な有害事象は報告されていない。しかし、稀なケースでは、適用中に一過性の頭痛、頸部痛、頭皮の圧痛、発赤、顔面筋の痺れまたは痙攣が発生する可能性がある。 てんかん発作の誘発は極めて稀な発生として報告されている。

さらに、文献は「TMS応用は、小児神経学分野における実用的応用への組み込みを奨励すべきである」（15）と示唆している。 この方法には、すべての電気的・磁気的刺激技術に適用される一般的禁忌以外に、特定のリスクはない。

この研究は、無作為化対照、前向き、観察研究として設計されている。 アンカラ・ビルケント市立病院、物理療法・リハビリテーション病院の小児リハビリテーションクリニックで入院治療を受けており、組み入れ基準と除外基準を満たす痙直性両麻痺性CPの小児が登録される。 自発的な参加を示すインフォームドコンセント書が患者（またはその法的保護者）から得られる。

サンプルサイズ計算はG*Power 3.1ソフトウェアを用いて行われた。 効果量0.70（大きな効果）、アルファレベル（α）0.05、検出力（1-β）0.90、測定間の中程度の相関（0.50）に基づき、群間および測定間の統計的に有意な差を検出するために必要な最小サンプルサイズは18（群あたり9患者）と計算された。 堅牢性を確保するため、合計20患者（各群10患者）が組み入れられる。 患者は登録順に基づいて、10名ずつの2群に無作為に割り当てられる。 一方の群は神経学的リハビリテーションプログラムのみを受け、もう一方の群は神経学的リハビリテーションプログラムにrTMSを併用して受ける。

神経学的リハビリテーションプログラムは、理学療法士による平日毎日の45分セッション（関節可動域、ストレッチ、筋力強化、神経生理学的運動を含む）、作業療法（週2回、30分）、小児発達・教育セッション（週3回、20分）、および下肢ロボットリハビリテーション合計10セッション（週2回、20分）から構成される。 これらの治療はすべての小児に実施される。 研究群では、この神経学的リハビリテーションプログラムに加えてrTMSが適用され、リハビリテーションセッションはrTMS適用後に実施される。

磁気刺激は、Magstim Rapid2 Magnetic Stimulator（Magstim, Whitland, Dyfed, UK）を用いて行われる。 プロトコルは合計20セッション（週5回、4週間）、各セッションは5 Hzの周波数で20分間持続する。 刺激は、小児が座位の状態で、頭頂部正中線に位置する外径70 mmの8の字型コイルを用いて行われ、セッションあたり合計1,500パルスが提供される。 研究に組み入れられた患者は、ベースライン（治療前）、介入直後（治療後）、治療開始から12週間後のフォローアップ時に評価される。

5. 患者とボランティアの数、その特性、および選択の根拠（年齢範囲、性別など） 本研究は、5歳から18歳の痙直性両麻痺性脳性麻痺の小児20名（男女両方）を組み入れることを計画している。 参加者は協力的で見当識があり、粗大運動機能分類システム（GMFCS）レベルIIまたはIIIでなければならない。

両研究群の患者について、参加者ID、年齢、性別、身長、体重、教育レベルなどの人口統計学的データ、および薬物、併存疾患、罹患側、リハビリテーション歴、周産期歴（出生前、出生時、出生後）を含む臨床歴が記録される。

粗大運動機能分類システム（GMFCS）：

これはCP関連研究で広く使用されている分類システムである。 CPの小児における粗大運動機能制限の重症度を分類するための有効かつ信頼性の高い尺度である（16-17）。 2歳未満、2-4歳、4-6歳、6-12歳の4つの年齢群に分けることで、CPの小児の主要な機能的特性を定義する。 レベルIの小児は運動機能において最も独立しており、レベルVの小児は最も依存度が高い。

両手微細運動機能（BFMF）尺度：欧州脳性麻痺サーベイランスネットワーク（SCPE-NET）は、痙直性CPを片側性または両側性として分類し、これらの定義を下肢のGMFCSレベルと上肢のBFMFレベルと組み合わせることを提案している。 BFMFは、GMFCSに見られる5つのレベルと一致するように上肢のために開発された新しい分類方法である（18）。

修正アシュワーススケール（MAS）：修正アシュワーススケール（MAS）は、痙縮の重症度を評価するために使用される。 関節を受動的に可動域全体に動かし、知覚される抵抗が評価される。 （MAS 0：筋緊張の増加なし；1：筋緊張のわずかな増加、キャッチおよびリリースまたは可動域終末での最小限の抵抗によって現れる；1+：筋緊張のわずかな増加、キャッチの後に残りの可動域の半分未満を通して最小限の抵抗が続くことによって現れる；2：可動域の大部分を通してより顕著な筋緊張の増加、しかし罹患部位は容易に動かせる；3：かなりの筋緊張の増加、受動運動が困難；4：罹患部位が屈曲または伸展で硬直）。

機能的移動度尺度（FMS）：FMSは、介入後に観察される歩行能力の変化を測定するために設計された評価システムである。 FMSは、車椅子または補助具の必要性に基づいて、3つの距離（5、50、および500メートル）にわたる小児のパフォーマンスを分類する。 GMFCSとは異なり、整形外科手術や他の臨床介入後にFMSレベルの有意な変化が観察される。

粗大運動機能測定-88（GMFM-88）：GMFM-88は、脳性麻痺の小児の運動発達レベルを決定するために使用される評価方法であり、その妥当性と信頼性は十分に確立されている。 GMFMの目的は、運動パフォーマンスの質ではなく、子どもが「どれだけの運動を」完了できるかを測定することである。 テストは5つのサブセクションから構成される：寝返りと寝返り（A）、座位（B）、這いと膝立ち（C）、立位（D）、歩行、走行、跳躍（E）。 合計88項目を含む：寝返りと寝返りセクションに17項目、座位セクションに20項目、這いと膝立ちセクションに14項目、立位セクションに13項目、歩行、走行、階段昇降セクションに24項目。

粗大運動機能は、各項目の達成度に基づいて評価される。 採点はリッカート尺度を用いて行われる：子どもが活動を開始できない場合は0、独立して開始する場合は1、部分的に完了する場合は2、独立して完了する場合は3。 最大合計スコアは264である。 合計スコアを計算できる一方で、各セクションのスコアを個別に計算することも可能である。 子どもの各セクションのスコアはパーセンテージとして計算される。すべてのセクションのパーセンテージが平均化され（5で除算）、GMFM-88の総合スコアが得られる（19）。

本研究では、歩行可能な患者を組み入れるため、セクションDとEのスコアを特に計算する。

Timed Up and Go（TUG）テスト：「Timed Up and Go（TUG）テストは、小児の機能的移動度、動的バランス、移乗技能を評価するために使用される実用的で信頼性の高いツールである。 特にCPの小児において、粗大運動機能の変化をモニタリングするための感度の高い指標である（20）。

テストは、子どもが背もたれ付き椅子に座った状態で開始する。 合図により、子どもは立ち上がり、印を付けた3メートルの距離を歩き、方向転換し、戻り、椅子に再び座る。 この活動を完了するのにかかる時間が秒単位で記録される。 テスト中、日常的な補助具（例：歩行器、松葉杖）の使用は許可されるが、記録されなければならない。

6. 評価の場所と評価担当者 患者の人口統計学的データ、粗大運動機能分類システム（GMFCS）、粗大運動機能測定（GMFM）、Timed Up and Go（TUG）テスト、機能的移動度尺度（FMS）、両手微細運動機能（BFMF）尺度、修正アシュワーススケール（MAS）の評価は、アンカラ・ビルケント市立病院、物理療法・リハビリテーション病院において、Canan Çulha教授の監督の下、Özlem KAYNAR ŞİŞMAN博士によって実施される。

7. 日常的パラメータと研究特有のパラメータの区別 「人口統計学的データ（参加者ID、年齢、性別、身長、体重、教育レベル）、病歴（薬物、併存疾患、罹患側、リハビリテーション歴、以前の上肢治療、周産期歴（出生前、出生時、出生後））、家族歴の記録は、日常的な臨床評価の一部である。 さらに、GMFCSレベル、BFMFレベルの決定、および修正アシュワーススケールを用いた痙縮の評価は日常的に実施される。 一方、Timed Up and Go（TUG）テストと粗大運動機能測定（GMFM）は、本研究の目的のために特に実施される。

8. 予想される研究期間、開始日と終了日 本研究は、倫理委員会の承認を受領後直ちに開始される。」 9. 組み入れ、除外、および離脱基準

組み入れ基準：

5歳から18歳の間。

協力的で見当識がある（指示に従うことができる）。

粗大運動機能分類システム（GMFCS）レベルIIまたはIII。

痙直性両麻痺性脳性麻痺の診断。

除外基準：

全身状態不良。

重篤な併存疾患を有する小児（例：全盲または部分的失明、重度の下肢変形など）。

てんかんの診断。

発作の既往歴。

心臓ペースメーカーの存在。

金属インプラントの存在（特に頭蓋および頸部領域）。

適用部位の開放創または感染。

研究登録前6ヶ月以内のボツリヌス毒素注射または外科的介入の既往歴。

選択的後根切断術（SPR）手術の既往歴。 参加者は、要請に応じて、または重篤な有害事象が発生した場合、または研究プロトコルへの非遵守により、いつでも研究から離脱することができる。

10. 研究中止基準

rTMS適用中に予期しない有害作用が発生した場合。

rTMS適用後に発作が発生した場合。 11. データ評価のための統計的方法 統計分析はSPSSバージョン25.0（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）を用いて実施される。 データ分布の正規性はShapiro-Wilk検定を用いて評価される。 記述的分析では、正規分布に従う連続変数は平均±標準偏差として表され、非正規分布の連続変数は中央値と四分位範囲（IQR）として提示される。 カテゴリ変数は症例数（n）とパーセンテージ（%）として表される。

群間の量的変数を比較するために、正規分布データには独立標本t検定が、非正規分布データにはMann-Whitney U検定が使用される。 カテゴリ変数はカイ二乗検定またはFisherの正確確率検定を用いて比較される。 群内の変化を治療前およびフォローアップ評価にわたって評価するために、Friedman検定が適用される。 p値<0.05が統計的に有意とみなされる。 有意な結果が得られた場合、事後の対比較はBonferroni補正を伴うWilcoxon符号順位検定を用いて実施される。