Impacto da rTMS Combinada com Neuroreabilitação na Função Motora dos Membros Inferiores e Espasticidade em Crianças com Paralisia Cerebral Diplegia Espástica

1. Objetivo e Significado da Investigação A paralisia cerebral (PC) é a causa mais comum de incapacidade física ao longo da vida observada na infância na maioria dos países, com uma prevalência que varia entre 1,5 a 2,5 por 1.000 nados-vivos (1); no nosso país, esta taxa é de 4,4.

A PC é um grupo de perturbações permanentes que afetam o desenvolvimento do movimento e da postura, levando a limitação da atividade, atribuídas a perturbações não progressivas que ocorreram no cérebro fetal ou infantil em desenvolvimento. As perturbações motoras na PC são frequentemente acompanhadas por problemas sensoriais e perceptivos, deficiências cognitivas, problemas de comunicação e comportamentais, epilepsia e problemas musculoesqueléticos secundários (2).

A PC diplegica é o subtipo mais comum de PC espástica, com a prematuridade identificada como a etiologia primária. Em crianças com diplegia espástica, os quatro membros estão envolvidos; no entanto, os membros inferiores são significativamente mais afetados do que os membros superiores. Uma perda de habilidades motoras finas é frequentemente observada nos membros superiores (3,4,5).

A maioria das crianças com diplegia espástica pode tornar-se significativamente incapacitada devido a estes sintomas, o que impacta profundamente as vidas tanto da criança como de toda a família. Esta situação sublinha a importância de uma reabilitação abrangente da PC. O programa de reabilitação deve ser iniciado o mais cedo possível, considerando a idade e o estado funcional da criança, e deve continuar ao longo da sua vida. Ao planear a reabilitação da PC, deve ser desenvolvido um programa individualizado com base nas necessidades específicas da criança. O nosso objetivo principal na reabilitação da PC deve ser garantir que as crianças participem na vida social com o menor nível possível de incapacidade (2).

Na reabilitação da PC, modalidades terapêuticas como exercícios neurofisiológicos, exercícios convencionais, treino de marcha, ortóteses, uso de dispositivos de assistência, gestão da espasticidade, terapia ocupacional, reabilitação cognitiva, terapia da fala e da deglutição, hidroterapia, tratamentos robóticos (aplicações de realidade virtual, dispositivos de equilíbrio, etc.), aplicações de Estimulação Elétrica Funcional (FES) (por exemplo, ciclismo com FES) e reabilitação visual são prescritas de acordo com a condição e necessidades do paciente. Paralelamente a estas modalidades, a investigação em neurologia pediátrica tem-se focado na eficácia da Estimulação Cerebral Não Invasiva (NIBS) para tratar várias perturbações neurológicas pediátricas (6). Para que qualquer modalidade terapêutica demonstre um impacto terapêutico eficaz e duradouro, deve possuir uma função que influencie a neuroplasticidade do cérebro a longo prazo (7). Teoricamente, um método de tratamento que atue diretamente no córtex cerebral ou nos neurónios pode apoiar o desenvolvimento do sistema nervoso e corrigir a disfunção de forma mais eficaz do que a regulação e remodelação tradicionais de baixo para cima do sistema nervoso central através da estimulação de órgãos periféricos (8). Uma das novas opções diagnósticas e terapêuticas na PC é a Estimulação Magnética Transcraniana (TMS), um tipo de NIBS que se mostrou eficaz na melhoria dos resultados para crianças com PC (6). O objetivo da TMS é estimular neurónios em regiões alvo e as suas redes neuronais associadas através de um crânio intacto usando uma bobina. Esta estimulação modula o padrão de atividade neuronal na área cortical alvo: consegue isto fornecendo um efeito inibitório quando usada em baixas frequências (1-5 Hz) ou um efeito excitatório quando usada em altas frequências (5-20 Hz), restaurando assim o equilíbrio neuronal no cérebro (9).

Estudos indicam que a rTMS pode melhorar a função motora (9), reduzir a espasticidade (10), melhorar o controlo do equilíbrio (11) e melhorar a função da fala (8) em pacientes com PC.

Embora o número limitado de estudos sobre TMS na PC crie alguma hesitação em relação à segurança, uma conclusão significativa retirada de ensaios clínicos realizados com rTMS até à data é que este método é seguro e bem tolerado em crianças com PC. Nenhum evento adverso grave foi relatado em qualquer estudo no campo da rTMS pediátrica (12). No entanto, dores de cabeça transitórias, dor no pescoço, sensibilidade no couro cabeludo, vermelhidão e formigueiro ou contração dos músculos faciais podem ocorrer em casos raros durante a aplicação. A indução de convulsões foi relatada como uma ocorrência extremamente rara.

Embora o uso da rTMS no tratamento de crianças com PC esteja a tornar-se cada vez mais comum hoje em dia, a maioria dos estudos focou-se nos seus efeitos na função dos membros superiores. Apenas um estudo incluiu especificamente crianças com PC bilateral; no entanto, esse estudo investigou o impacto da rTMS na perturbação da rede estrutural do cérebro usando ressonância magnética funcional (fMRI) e não relatou quaisquer efeitos nos sintomas clínicos (13).

No nosso estudo, pretendemos investigar os efeitos a curto e longo prazo da rTMS na função motora dos membros inferiores e na espasticidade em crianças com paralisia cerebral diplegica espástica. Planeamos alcançar isto comparando crianças que recebem rTMS combinada com um programa de reabilitação neurológica contra aquelas que recebem apenas o programa de reabilitação neurológica.

São necessários novos estudos na literatura para padronizar a metodologia de prescrição da rTMS. Acreditamos que o nosso estudo contribuirá para futuras investigações relativamente à prescrição de protocolos de rTMS para crianças com PC diplegica espástica.

Estudos demonstram que a rTMS pode melhorar a função motora (9), reduzir a espasticidade (10), melhorar o controlo do equilíbrio (11) e melhorar a função da fala (8) em pacientes com PC.

3. Benefícios e Riscos Esperados da Investigação A rTMS é uma modalidade de estimulação cerebral indolor, não invasiva e segura. Embora o número limitado de estudos sobre TMS na PC possa criar alguma hesitação em relação à segurança, uma conclusão significativa de ensaios clínicos realizados até à data é que este método é seguro e bem tolerado em crianças com PC (13,14). Nenhum evento adverso grave foi relatado em estudos de rTMS; no entanto, dores de cabeça transitórias, dor no pescoço, sensibilidade no couro cabeludo, vermelhidão e formigueiro ou contração dos músculos faciais podem ocorrer em casos raros durante a aplicação. A indução de convulsões foi relatada como uma ocorrência extremamente rara.

Além disso, a literatura sugere que 'as aplicações de TMS devem ser encorajadas para inclusão em aplicações práticas no campo da neurologia pediátrica' (15). Não existem riscos específicos associados a este método, além das contraindicações gerais aplicáveis a todas as técnicas de estimulação elétrica e magnética.

Este estudo está concebido como um estudo observacional, prospetivo, randomizado e controlado. Serão inscritas crianças com PC diplegica espástica que estão a receber tratamento internado nas Clínicas de Reabilitação Pediátrica do Hospital da Cidade de Ankara Bilkent, Hospital de Medicina Física e Reabilitação, e que cumprem os critérios de inclusão e exclusão. Serão obtidos formulários de consentimento informado dos pacientes (ou dos seus representantes legais) indicando a sua participação voluntária.

Foi realizada análise de poder usando o software G*Power 3.1. Com base num tamanho de efeito de 0,70 (efeito grande), um nível alfa (a) de 0,05 e um poder (1-beta) de 0,90, com uma correlação moderada (0,50) entre medições, o tamanho mínimo da amostra necessário para detetar uma diferença estatisticamente significativa tanto entre grupos como entre medições foi calculado como 18 (9 pacientes por grupo). Para garantir robustez, um total de 20 pacientes serão incluídos, com 10 pacientes em cada grupo. Os pacientes serão aleatoriamente atribuídos a dois grupos de 10 com base na sua ordem de inscrição. Um grupo receberá apenas o programa de reabilitação neurológica, enquanto o outro grupo receberá o programa de reabilitação neurológica combinado com rTMS.

O programa de reabilitação neurológica consiste em sessões diárias de 45 minutos durante a semana com um fisioterapeuta (incluindo amplitude de movimento, alongamento, fortalecimento e exercícios neurofisiológicos), terapia ocupacional (30 minutos, duas vezes por semana), sessões de desenvolvimento infantil e educação (20 minutos, três vezes por semana) e um total de 10 sessões de reabilitação robótica dos membros inferiores (20 minutos, duas vezes por semana). Estes tratamentos serão administrados a todas as crianças. No grupo de estudo, a rTMS será aplicada além deste programa de reabilitação neurológica, com as sessões de reabilitação a seguir à aplicação da rTMS.

A estimulação magnética será realizada usando um Estimulador Magnético Magstim Rapid2 (Magstim, Whitland, Dyfed, Reino Unido). O protocolo inclui 20 sessões no total (5 vezes por semana durante 4 semanas), com cada sessão a durar 20 minutos a uma frequência de 5 Hz. A estimulação será fornecida usando uma bobina em forma de oito com 70 mm de diâmetro externo posicionada na linha média do ápice craniano enquanto as crianças estão sentadas, fornecendo um total de 1.500 pulsos por sessão. Os pacientes incluídos no estudo serão avaliados na linha de base (pré-tratamento), imediatamente após a intervenção (pós-tratamento) e numa avaliação de seguimento de 12 semanas a partir do início do tratamento.

5. Número de Pacientes e Voluntários, Suas Características e Justificação para Seleção (Intervalo de Idade, Género, etc.) O estudo está planeado para incluir 20 crianças (ambos os sexos) com Paralisia Cerebral Diplegica Espástica, com idades entre os 5 e os 18 anos. Os participantes devem ser cooperantes e orientados (capazes de seguir comandos), com um nível II ou III no Sistema de Classificação da Função Motora Grossa (GMFCS).

Dados demográficos como ID do Participante, idade, género, altura, peso e nível educacional, bem como histórico clínico incluindo medicamentos, comorbilidades, lado afetado, histórico de reabilitação e histórico pré-natal, natal e pós-natal, serão registados para pacientes em ambos os grupos de estudo.

Sistema de Classificação da Função Motora Grossa (GMFCS):

Este é um sistema de classificação amplamente utilizado em investigação relacionada com PC. É uma escala válida e fiável para classificar a gravidade das limitações da função motora grossa em crianças com PC (16-17). Define as principais características funcionais das crianças com PC dividindo-as em quatro grupos etários: menos de 2 anos, 2-4 anos, 4-6 anos e 6-12 anos. As crianças no Nível I são as mais independentes nas funções motoras, enquanto as crianças no Nível V são as mais dependentes.

Escala de Função Motora Fina Bimanual (BFMF): A Rede de Vigilância da Paralisia Cerebral na Europa (SCPE-NET) propôs classificar a PC espástica como unilateral ou bilateral e combinar estas definições com níveis GMFCS para os membros inferiores e níveis BFMF para os membros superiores. A BFMF é um novo método de classificação desenvolvido para os membros superiores, consistente com os cinco níveis encontrados no GMFCS (18).

Escala Modificada de Ashworth (MAS): A Escala Modificada de Ashworth (MAS) é usada para avaliar a gravidade da espasticidade. A articulação é movida passivamente através da sua amplitude de movimento, e a resistência percebida é avaliada. (MAS 0: Sem aumento do tónus muscular; 1: Ligeiro aumento do tónus muscular, manifestado por uma captura e libertação ou por resistência mínima no final da amplitude de movimento; 1+: Ligeiro aumento do tónus muscular, manifestado por uma captura, seguida de resistência mínima ao longo de menos de metade do restante da amplitude de movimento; 2: Aumento mais marcado do tónus muscular na maior parte da amplitude de movimento, mas parte(s) afetada(s) facilmente movida(s); 3: Aumento considerável do tónus muscular, movimento passivo difícil; 4: Parte(s) afetada(s) rígida(s) em flexão ou extensão).

Escala de Mobilidade Funcional (FMS): A FMS é um sistema de avaliação concebido para medir alterações na capacidade de caminhar que podem ser observadas após intervenções. A FMS classifica o desempenho das crianças em três distâncias (5, 50 e 500 metros) com base na sua necessidade de cadeira de rodas ou dispositivos de assistência. Ao contrário do GMFCS, mudanças significativas nos níveis da FMS são observadas após cirurgia ortopédica ou outras intervenções clínicas.

Medida da Função Motora Grossa-88 (GMFM-88): A GMFM-88 é um método de avaliação usado para determinar o nível de desenvolvimento motor de crianças com Paralisia Cerebral, e a sua validade e fiabilidade foram bem estabelecidas. O propósito da GMFM é medir "quanto de um movimento" uma criança consegue completar em vez da qualidade do desempenho motor. O teste consiste em cinco subsecções: Deitar e Rolar (A), Sentar (B), Gatinhar e Ajoelhar (C), Ficar de Pé (D) e Andar, Correr e Saltar (E). Compreende um total de 88 itens: 17 na secção de deitar e rolar, 20 na secção de sentar, 14 na secção de gatinhar e ajoelhar, 13 na secção de ficar de pé e 24 na secção de andar, correr e subir escadas.

As funções motoras grossas são avaliadas com base no grau de realização de cada item. A pontuação é realizada usando uma escala de Likert: 0 se a criança não conseguir iniciar a atividade, 1 se a iniciar independentemente, 2 se a completar parcialmente e 3 se a completar independentemente. A pontuação total máxima é 264. Embora uma pontuação total possa ser calculada, também é possível calcular pontuações para cada secção individualmente. A pontuação da criança para cada secção é calculada como uma percentagem; as percentagens de todas as secções são então calculadas em média (divididas por 5) para obter a pontuação total da GMFM-88 (19).

No nosso estudo, uma vez que iremos inscrever pacientes ambulatórios, calcularemos especificamente as pontuações para as secções D e E.

Teste Timed Up and Go (TUG): "O teste Timed Up and Go (TUG) é uma ferramenta prática e fiável usada para avaliar a mobilidade funcional, o equilíbrio dinâmico e as habilidades de transferência em crianças. É uma medida sensível para monitorizar mudanças na função motora grossa, particularmente em crianças com PC (20).

O teste começa com a criança sentada numa cadeira com apoio nas costas. Ao comando, a criança levanta-se, caminha uma distância marcada de 3 metros, vira-se, regressa e senta-se novamente na cadeira. O tempo necessário para completar esta atividade é registado em segundos. O uso de dispositivos de assistência diários (por exemplo, andarilhos, muletas) é permitido durante o teste, mas deve ser documentado.

6. Local das Avaliações e o Pessoal Avaliador A avaliação dos dados demográficos dos pacientes, Sistema de Classificação da Função Motora Grossa (GMFCS), Medida da Função Motora Grossa (GMFM), Teste Timed Up and Go (TUG), Escala de Mobilidade Funcional (FMS), Escala de Função Motora Fina Bimanual (BFMF) e Escala Modificada de Ashworth (MAS) será realizada pela Dra. Özlem KAYNAR ŞİŞMAN, sob a supervisão da Prof. Dra. Canan ÇULHA, no Hospital da Cidade de Ankara Bilkent, Hospital de Medicina Física e Reabilitação.

7. Diferenciação Entre Parâmetros de Rotina e Parâmetros Específicos da Investigação "O registo de dados demográficos (ID do participante, idade, género, altura, peso e nível educacional), histórico médico (medicamentos, comorbilidades, lado afetado, histórico de reabilitação, tratamentos prévios dos membros superiores, histórico pré-natal, natal e pós-natal) e histórico familiar faz parte da avaliação clínica de rotina. Além disso, a determinação dos níveis GMFCS, níveis BFMF e a avaliação da espasticidade usando a Escala Modificada de Ashworth são realizadas rotineiramente. Por outro lado, o Teste Timed Up and Go (TUG) e a Medida da Função Motora Grossa (GMFM) serão conduzidos especificamente para os propósitos desta investigação.

8. Duração Antecipada do Estudo, Datas de Início e Fim O estudo começará imediatamente após a receção da aprovação do Comité de Ética." 9. Critérios de Inclusão, Exclusão e Retirada

Critérios de Inclusão:

Entre 5 e 18 anos de idade.

Cooperante e orientado (capaz de seguir comandos).

Nível II ou III no Sistema de Classificação da Função Motora Grossa (GMFCS).

Diagnóstico de Paralisia Cerebral Diplegica Espástica.

Critérios de Exclusão:

Estado de saúde geral precário.

Crianças com condições comórbidas graves (por exemplo, cegueira total ou parcial, deformidades graves dos membros inferiores, etc.).

Diagnóstico de epilepsia.

Histórico de convulsões.

Presença de pacemaker cardíaco.

Presença de implantes metálicos (especificamente nas regiões craniana e cervical).

Feridas abertas ou infeções no local de aplicação.

Histórico de injeção de toxina botulínica ou intervenção cirúrgica nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.

Histórico de cirurgia de Rizotomia Posterior Seletiva (SPR). Os participantes podem retirar-se do estudo a qualquer momento mediante pedido, ou se ocorrerem eventos adversos graves, ou devido ao incumprimento do protocolo do estudo.

10. Critérios de Terminação do Estudo

Ocorrência de quaisquer efeitos adversos inesperados durante a aplicação da rTMS.

Desenvolvimento de convulsões após a aplicação da rTMS. 11. Métodos Estatísticos para Avaliação de Dados A análise estatística será realizada usando SPSS versão 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A normalidade da distribuição dos dados será avaliada usando o teste de Shapiro-Wilk. Em análises descritivas, variáveis contínuas com distribuição normal serão expressas como média ± desvio padrão, enquanto variáveis contínuas não normalmente distribuídas serão apresentadas como mediana e intervalo interquartil (IQR). Variáveis categóricas serão expressas como o número de casos (n) e percentagens (%).

Para comparar variáveis quantitativas entre grupos, o Teste T de Amostras Independentes será usado para dados normalmente distribuídos, e o teste U de Mann-Whitney será usado para dados não normalmente distribuídos. Variáveis categóricas serão comparadas usando o teste do Qui-Quadrado ou o teste Exato de Fisher. O teste de Friedman será aplicado para avaliar mudanças intra-grupo ao longo das avaliações pré-tratamento e de seguimento. Um valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Quando resultados significativos forem obtidos, comparações pareadas post-hoc serão realizadas usando o teste de Wilcoxon Signed-Rank com correção de Bonferroni.