Влияние rTMS в сочетании с нейрореабилитацией на двигательную функцию нижних конечностей и спастичность у детей со спастической диплегической формой детского церебрального паралича

1. Цель и значимость исследования. Детский церебральный паралич (ДЦП) является наиболее распространенной причиной пожизненной физической инвалидности, наблюдаемой в детском возрасте в большинстве стран, с распространенностью от 1,5 до 2,5 на 1000 живорождений (1); в нашей стране этот показатель составляет 4,4.

ДЦП — это группа стойких нарушений, влияющих на развитие движений и осанки, ведущих к ограничению активности, обусловленных непрогрессирующими нарушениями, произошедшими в развивающемся мозге плода или младенца. Двигательные расстройства при ДЦП часто сопровождаются сенсорными и перцептивными проблемами, когнитивными нарушениями, проблемами коммуникации и поведения, эпилепсией и вторичными проблемами опорно-двигательного аппарата (2).

Диплегическая форма ДЦП является наиболее распространенным подтипом спастического ДЦП, при этом недоношенность определена как первичная этиология. У детей со спастической диплегией вовлечены все четыре конечности; однако нижние конечности значительно более поражены, чем верхние. Часто наблюдается потеря мелкой моторики в верхних конечностях (3,4,5).

Большинство детей со спастической диплегией могут стать значительно инвалидизированными из-за этих симптомов, что глубоко влияет на жизнь как ребенка, так и всей семьи. Эта ситуация подчеркивает важность комплексной реабилитации при ДЦП. Программа реабилитации должна быть начата как можно раньше, с учетом возраста и функционального статуса ребенка, и должна продолжаться на протяжении всей его жизни. При планировании реабилитации при ДЦП должна быть разработана индивидуализированная программа, основанная на конкретных потребностях ребенка. Нашей основной целью в реабилитации при ДЦП должно быть обеспечение участия детей в социальной жизни с минимально возможным уровнем инвалидности (2).

В реабилитации при ДЦП такие терапевтические модальности, как нейрофизиологические упражнения, традиционные упражнения, тренировка ходьбы, ортезирование, использование вспомогательных устройств, управление спастичностью, эрготерапия, когнитивная реабилитация, терапия речи и глотания, гидротерапия, роботизированные методы лечения (приложения виртуальной реальности, устройства для баланса и т.д.), применения функциональной электрической стимуляции (ФЭС) (например, ФЭС-велотренажер) и зрительная реабилитация назначаются в соответствии с состоянием и потребностями пациента. Наряду с этими модальностями, исследования в детской неврологии сосредоточились на эффективности неинвазивной стимуляции мозга (НИСМ) для лечения различных детских неврологических расстройств (6). Чтобы любая терапевтическая модальность продемонстрировала эффективный и долгосрочный терапевтический эффект, она должна обладать функцией, которая в долгосрочной перспективе влияет на нейропластичность мозга (7). Теоретически, метод лечения, действующий непосредственно на кору головного мозга или нейроны, может поддерживать развитие нервной системы и корректировать дисфункцию более эффективно, чем традиционное восходящее регулирование и ремоделирование центральной нервной системы через стимуляцию периферических органов (8). Одним из новых диагностических и терапевтических вариантов при ДЦП является транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), тип НИСМ, который, как было показано, эффективен для улучшения исходов у детей с ДЦП (6). Цель ТМС — стимулировать нейроны в целевых областях и связанные с ними нейронные сети через неповрежденный череп с помощью катушки. Эта стимуляция модулирует паттерн нейронной активности в целевой корковой области: она достигает этого, обеспечивая тормозящий эффект при использовании на низких частотах (1-5 Гц) или возбуждающий эффект при использовании на высоких частотах (5-20 Гц), тем самым восстанавливая нейронный баланс в мозге (9).

Исследования показывают, что рТМС может улучшить моторную функцию (9), снизить спастичность (10), улучшить контроль баланса (11) и улучшить речевую функцию (8) у пациентов с ДЦП.

Хотя ограниченное количество исследований по ТМС при ДЦП вызывает некоторую неуверенность в отношении безопасности, значительный вывод, сделанный из клинических испытаний, проведенных с рТМС на сегодняшний день, заключается в том, что этот метод безопасен и хорошо переносится детьми с ДЦП. Никаких серьезных нежелательных явлений не было зарегистрировано ни в одном исследовании в области детской рТМС (12). Однако во время применения в редких случаях могут возникать преходящие головные боли, боль в шее, болезненность кожи головы, покраснение, а также покалывание или подергивание лицевых мышц. Индукция судорог сообщалась как крайне редкое явление.

Хотя использование рТМС в лечении детей с ДЦП становится все более распространенным сегодня, большинство исследований сосредоточены на его влиянии на функцию верхних конечностей. Только одно исследование специально включало детей с двусторонним ДЦП; однако это исследование изучало влияние рТМС на нарушение структурной сети мозга с помощью функциональной МРТ (фМРТ) и не сообщало о каких-либо эффектах на клинические симптомы (13).

В нашем исследовании мы стремились изучить краткосрочные и долгосрочные эффекты рТМС на моторную функцию нижних конечностей и спастичность у детей со спастической диплегической формой детского церебрального паралича. Мы планируем достичь этого, сравнивая детей, получающих рТМС в сочетании с программой неврологической реабилитации, с теми, кто получает только программу неврологической реабилитации.

В литературе требуются новые исследования для стандартизации методологии назначения рТМС. Мы считаем, что наше исследование внесет вклад в будущие исследования относительно назначения протоколов рТМС для детей со спастической диплегической формой ДЦП.

Исследования демонстрируют, что рТМС может улучшить моторную функцию (9), снизить спастичность (10), улучшить контроль баланса (11) и улучшить речевую функцию (8) у пациентов с ДЦП.

3. Ожидаемые преимущества и риски исследования. рТМС — это безболезненная, неинвазивная и безопасная модальность стимуляции мозга. Хотя ограниченное количество исследований по ТМС при ДЦП может вызывать некоторую неуверенность в отношении безопасности, значительный вывод из клинических испытаний, проведенных на сегодняшний день, заключается в том, что этот метод безопасен и хорошо переносится детьми с ДЦП (13,14). Серьезные нежелательные явления не были зарегистрированы в исследованиях рТМС; однако во время применения в редких случаях могут возникать преходящие головные боли, боль в шее, болезненность кожи головы, покраснение, а также покалывание или подергивание лицевых мышц. Индукция судорог сообщалась как крайне редкое явление.

Кроме того, литература предполагает, что «применения ТМС следует поощрять для включения в практические применения в области детской неврологии» (15). Нет никаких специфических рисков, связанных с этим методом, кроме общих противопоказаний, применимых ко всем электрическим и магнитным методам стимуляции.

Это исследование разработано как рандомизированное контролируемое, проспективное и обсервационное исследование. Дети со спастической диплегической формой ДЦП, которые получают стационарное лечение в клиниках детской реабилитации Анкарской больницы Билькент-Сити, Больницы физической медицины и реабилитации, и которые соответствуют критериям включения и исключения, будут включены. Информированные формы согласия будут получены от пациентов (или их законных опекунов), указывающих на их добровольное участие.

Анализ мощности был выполнен с использованием программного обеспечения G*Power 3.1. На основе размера эффекта 0,70 (большой эффект), уровня альфа (a) 0,05 и мощности (1-бета) 0,90, с умеренной корреляцией (0,50) между измерениями, минимальный размер выборки, необходимый для обнаружения статистически значимой разницы как между группами, так и между измерениями, был рассчитан как 18 (9 пациентов на группу). Для обеспечения надежности всего будет включено 20 пациентов, по 10 пациентов в каждой группе. Пациенты будут случайным образом распределены в две группы по 10 человек в зависимости от порядка включения. Одна группа будет получать только программу неврологической реабилитации, в то время как другая группа будет получать программу неврологической реабилитации в сочетании с рТМС.

Программа неврологической реабилитации состоит из 45-минутных ежедневных сеансов в будние дни с физиотерапевтом (включая упражнения на объем движений, растяжку, укрепление и нейрофизиологические упражнения), эрготерапии (30 минут, два раза в неделю), занятий по развитию и обучению ребенка (20 минут, три раза в неделю) и в общей сложности 10 сеансов роботизированной реабилитации нижних конечностей (20 минут, два раза в неделю). Эти процедуры будут проводиться всем детям. В исследуемой группе рТМС будет применяться в дополнение к этой программе неврологической реабилитации, при этом реабилитационные сеансы будут следовать после применения рТМС.

Магнитная стимуляция будет выполняться с использованием магнитного стимулятора Magstim Rapid2 (Magstim, Уитленд, Дайфед, Великобритания). Протокол включает в общей сложности 20 сеансов (5 раз в неделю в течение 4 недель), каждый сеанс длится 20 минут на частоте 5 Гц. Стимуляция будет осуществляться с использованием катушки в форме восьмерки с внешним диаметром 70 мм, расположенной на средней линии верхушки черепа, пока дети находятся в сидячем положении, обеспечивая в общей сложности 1500 импульсов за сеанс. Пациенты, включенные в исследование, будут оцениваться на исходном уровне (до лечения), сразу после вмешательства (после лечения) и через 12 недель наблюдения с начала лечения.

5. Количество пациентов и добровольцев, их характеристики и обоснование отбора (возрастной диапазон, пол и т.д.). Планируется включить в исследование 20 детей (как мужского, так и женского пола) со спастической диплегической формой детского церебрального паралича в возрасте от 5 до 18 лет. Участники должны быть кооперативными и ориентированными (способными следовать командам), с уровнем Классификационной системы общей моторной функции (GMFCS) II или III.

Демографические данные, такие как идентификатор участника, возраст, пол, рост, вес и уровень образования, а также клинический анамнез, включая лекарства, сопутствующие заболевания, пораженную сторону, историю реабилитации, а также пренатальный, натальный и постнатальный анамнез, будут записаны для пациентов в обеих исследуемых группах.

Классификационная система общей моторной функции (GMFCS):

Это широко используемая система классификации в исследованиях, связанных с ДЦП. Это валидная и надежная шкала для классификации тяжести ограничений общей моторной функции у детей с ДЦП (16-17). Она определяет основные функциональные характеристики детей с ДЦП, разделяя их на четыре возрастные группы: до 2 лет, 2-4 года, 4-6 лет и 6-12 лет. Дети на Уровне I наиболее независимы в моторных функциях, в то время как дети на Уровне V наиболее зависимы.

Шкала бимануальной мелкой моторики (BFMF): Сеть мониторинга детского церебрального паралича в Европе (SCPE-NET) предложила классифицировать спастический ДЦП как односторонний или двусторонний и комбинировать эти определения с уровнями GMFCS для нижних конечностей и уровнями BFMF для верхних конечностей. BFMF — это новый метод классификации, разработанный для верхних конечностей, согласующийся с пятью уровнями, найденными в GMFCS (18).

Модифицированная шкала Эшворта (MAS): Модифицированная шкала Эшворта (MAS) используется для оценки тяжести спастичности. Сустав пассивно перемещается в его объеме движений, и оценивается воспринимаемое сопротивление. (MAS 0: Нет повышения мышечного тонуса; 1: Незначительное повышение мышечного тонуса, проявляющееся захватом и отпусканием или минимальным сопротивлением в конце объема движений; 1+: Незначительное повышение мышечного тонуса, проявляющееся захватом, за которым следует минимальное сопротивление на протяжении менее половины оставшегося объема движений; 2: Более выраженное повышение мышечного тонуса на протяжении большей части объема движений, но пораженная часть(и) легко перемещается; 3: Значительное повышение мышечного тонуса, пассивное движение затруднено; 4: Пораженная часть(и) жесткая в сгибании или разгибании).

Функциональная шкала мобильности (FMS): FMS — это система оценки, разработанная для измерения изменений в способности ходить, которые можно наблюдать после вмешательств. FMS классифицирует эффективность детей на трех дистанциях (5, 50 и 500 метров) на основе их потребности в инвалидной коляске или вспомогательных устройствах. В отличие от GMFCS, значительные изменения уровней FMS наблюдаются после ортопедической хирургии или других клинических вмешательств.

Измерение общей моторной функции-88 (GMFM-88): GMFM-88 — это метод оценки, используемый для определения уровня моторного развития детей с детским церебральным параличом, и его валидность и надежность хорошо установлены. Цель GMFM — измерить «сколько движения» ребенок может выполнить, а не качество моторного выполнения. Тест состоит из пяти подразделов: Лежание и переворачивание (A), Сидение (B), Ползание и стояние на коленях (C), Стояние (D), Ходьба, бег и прыжки (E). Он включает в общей сложности 88 пунктов: 17 в разделе лежания и переворачивания, 20 в разделе сидения, 14 в разделе ползания и стояния на коленях, 13 в разделе стояния и 24 в разделе ходьбы, бега и подъема по лестнице.

Общие моторные функции оцениваются на основе степени достижения для каждого пункта. Оценка выполняется с использованием шкалы Лайкерта: 0, если ребенок не может начать деятельность, 1, если он начинает ее самостоятельно, 2, если он частично завершает ее, и 3, если он завершает ее самостоятельно. Максимальный общий балл составляет 264. Хотя можно рассчитать общий балл, также возможно рассчитать баллы для каждого раздела индивидуально. Балл ребенка для каждого раздела рассчитывается в процентах; затем проценты всех разделов усредняются (делятся на 5), чтобы получить общий балл GMFM-88 (19).

В нашем исследовании, поскольку мы будем включать амбулаторных пациентов, мы специально рассчитаем баллы для разделов D и E.

Тест «Встань и иди» (TUG): «Тест «Встань и иди» (TUG) — это практичный и надежный инструмент, используемый для оценки функциональной мобильности, динамического баланса и навыков пересаживания у детей. Это чувствительная мера для мониторинга изменений общей моторной функции, особенно у детей с ДЦП (20).

Тест начинается с того, что ребенок сидит в кресле со спинкой. По команде ребенок встает, проходит отмеченное расстояние в 3 метра, поворачивается, возвращается и садится обратно в кресло. Время, затраченное на выполнение этой деятельности, записывается в секундах. Использование повседневных вспомогательных устройств (например, ходунков, костылей) разрешено во время теста, но должно быть задокументировано.

6. Место проведения оценок и оценивающий персонал. Оценка демографических данных пациентов, Классификационной системы общей моторной функции (GMFCS), Измерения общей моторной функции (GMFM), Теста «Встань и иди» (TUG), Функциональной шкалы мобильности (FMS), Шкалы бимануальной мелкой моторики (BFMF) и Модифицированной шкалы Эшворта (MAS) будет выполнена доктором Озлем КАЙНАР ШИШМАН под руководством профессора доктора Чанан ЧУЛХА в Анкарской больнице Билькент-Сити, Больнице физической медицины и реабилитации.

7. Различие между рутинными параметрами и параметрами, специфичными для исследования. «Запись демографических данных (идентификатор участника, возраст, пол, рост, вес и уровень образования), медицинского анамнеза (лекарства, сопутствующие заболевания, пораженная сторона, история реабилитации, предыдущие лечения верхних конечностей, пренатальный, натальный и постнатальный анамнез) и семейного анамнеза является частью рутинной клинической оценки. Кроме того, определение уровней GMFCS, уровней BFMF и оценка спастичности с использованием Модифицированной шкалы Эшворта выполняются рутинно. С другой стороны, Тест «Встань и иди» (TUG) и Измерение общей моторной функции (GMFM) будут проводиться специально для целей данного исследования.

8. Ожидаемая продолжительность исследования, даты начала и окончания. Исследование начнется сразу после получения одобрения от Этического комитета." 9. Критерии включения, исключения и прекращения участия

Критерии включения:

Возраст от 5 до 18 лет.

Кооперативность и ориентированность (способность следовать командам).

Уровень Классификационной системы общей моторной функции (GMFCS) II или III.

Диагноз спастической диплегической формы детского церебрального паралича.

Критерии исключения:

Плохой общий статус здоровья.

Дети с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (например, полная или частичная слепота, тяжелые деформации нижних конечностей и т.д.).

Диагноз эпилепсии.

История судорог.

Наличие кардиостимулятора.

Наличие металлических имплантатов (специфически в черепной и шейной областях).

Открытые раны или инфекции в месте применения.

История инъекций ботулинического токсина или хирургического вмешательства в течение 6 месяцев до включения в исследование.

История операции селективной задней ризотомии (SPR). Участники могут прекратить участие в исследовании в любое время по запросу, или если произойдут серьезные нежелательные явления, или из-за несоблюдения протокола исследования.

10. Критерии прекращения исследования

Возникновение любых непредвиденных побочных эффектов во время применения рТМС.

Развитие судорог после применения рТМС. 11. Статистические методы для оценки данных. Статистический анализ будет выполнен с использованием SPSS версии 25.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Нормальность распределения данных будет оценена с использованием теста Шапиро-Уилка. В описательных анализах непрерывные переменные с нормальным распределением будут выражены как среднее ± стандартное отклонение, в то время как непрерывные переменные с ненормальным распределением будут представлены как медиана и межквартильный размах (IQR). Категориальные переменные будут выражены как количество случаев (n) и проценты (%).

Для сравнения количественных переменных между группами будет использоваться t-критерий для независимых выборок для нормально распределенных данных и U-критерий Манна-Уитни для ненормально распределенных данных. Категориальные переменные будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Критерий Фридмана будет применен для оценки внутригрупповых изменений по предлечебным и последующим оценкам. Значение p < 0,05 будет считаться статистически значимым. Когда будут получены значимые результаты, попарные сравнения post-hoc будут выполнены с использованием критерия знаковых рангов Уилкоксона с поправкой Бонферрони.