Effekten av rTMS kombinert med nevrorehabilitering på motorisk funksjon og spastisitet i nedre ekstremitet hos barn med spastisk diplegisk cerebral parese

1. Formål og betydning av forskningen Cerebral parese (CP) er den vanligste årsaken til livslang fysisk funksjonshemming som observeres i barndommen i de fleste land, med en prevalens som varierer fra 1,5 til 2,5 per 1000 levendefødte (1); i vårt land er denne raten 4,4.

CP er en gruppe permanente lidelser som påvirker utviklingen av bevegelse og holdning, noe som fører til aktivitetsbegrensning, tilskrevet ikke-progressive forstyrrelser som oppstod i den utviklende foster- eller spedbarnshjernen. Motoriske forstyrrelser ved CP er ofte ledsaget av sensoriske og perseptuelle problemer, kognitive svekkelser, kommunikasjons- og atferdsproblemer, epilepsi og sekundære muskelskjelettproblemer (2).

Diplegisk CP er den vanligste undertypen av spastisk CP, med prematuritet identifisert som den primære etiologien. Hos barn med spastisk diplegi er alle fire ekstremiteter involvert; imidlertid er nedre ekstremiteter betydelig mer påvirket enn øvre ekstremiteter. Tap av finmotorikk observeres ofte i øvre ekstremiteter (3,4,5).

De fleste barn med spastisk diplegi kan bli betydelig funksjonshemmet på grunn av disse symptomene, noe som påvirker både barnets og hele familiens liv dypt. Denne situasjonen understreker viktigheten av omfattende CP-rehabilitering. Rehabiliteringsprogrammet bør settes i gang så tidlig som mulig, med hensyn til barnets alder og funksjonell status, og må fortsette gjennom hele deres levetid. Når CP-rehabilitering planlegges, bør et individuelt program utvikles basert på barnets spesifikke behov. Vårt primære mål i CP-rehabilitering bør være å sikre at barn deltar i samfunnslivet med minst mulig funksjonshemming (2).

I CP-rehabilitering foreskrives terapeutiske modaliteter som nevrofysiologiske øvelser, konvensjonelle øvelser, gangtrening, ortotikk, bruk av hjelpemidler, spastisitetshåndtering, ergoterapi, kognitiv rehabilitering, tale- og svelgeterapi, hydroterapi, robotbehandlinger (virtuelle virkelighetsapplikasjoner, balanseapparater, etc.), funksjonell elektrisk stimulering (FES) applikasjoner (f.eks. FES-sykling) og visuell rehabilitering i henhold til pasientens tilstand og behov. Sammen med disse modalitetene har forskning innen pediatrisk nevrologi fokusert på effektiviteten av ikke-invasiv hjerne stimulering (NIBS) for behandling av ulike pediatriske nevrologiske lidelser (6). For at en hvilken som helst terapeutisk modalitet skal demonstrere en effektiv og langvarig terapeutisk effekt, må den besitte en funksjon som påvirker hjernens nevroplastisitet på lang sikt (7). Teoretisk sett kan en behandlingsmetode som virker direkte på hjernebarken eller nevroner støtte utviklingen av nervesystemet og korrigere dysfunksjon mer effektivt enn den tradisjonelle bottom-up reguleringen og omformingen av sentralnervesystemet gjennom perifer organstimulering (8). En av de nye diagnostiske og terapeutiske mulighetene ved CP er Transkraniell Magnetisk Stimulering (TMS), en type NIBS som har vist seg å være effektiv i å forbedre resultater for barn med CP (6). Målet med TMS er å stimulere nevroner i målrettede regioner og deres tilknyttede nevrale nettverk gjennom en intakt hodeskalle ved hjelp av en spole. Denne stimuleringen modulerer nevronal aktivitetsmønster i det målrettede kortikale området: den oppnår dette ved å gi en hemmende effekt når den brukes ved lave frekvenser (1-5 Hz) eller en eksitatorisk effekt når den brukes ved høye frekvenser (5-20 Hz), og derved gjenopprette nevronal balanse i hjernen (9).

Studier indikerer at rTMS kan forbedre motorisk funksjon (9), redusere spastisitet (10), forbedre balansekontroll (11) og forbedre talefunksjon (8) hos pasienter med CP.

Selv om det begrensede antallet studier på TMS ved CP skaper noe nøling angående sikkerhet, er en betydelig konklusjon trukket fra kliniske studier utført med rTMS hittil at denne metoden er sikker og godt tolerert hos barn med CP. Ingen alvorlige bivirkninger har blitt rapportert i noen studier innenfor feltet pediatrisk rTMS (12). Imidlertid kan forbigående hodepine, nakkesmerter, ømhet i hodebunnen, rødme og prikking eller trekninger i ansiktsmusklene forekomme i sjeldne tilfeller under applikasjon. Anfallsinduksjon har blitt rapportert som et ekstremt sjeldent forekommende fenomen.

Selv om bruken av rTMS i behandlingen av barn med CP i dag blir stadig vanligere, har de fleste studier fokusert på dens effekter på øvre ekstremitetsfunksjon. Bare én studie inkluderte spesifikt barn med bilateral CP; imidlertid undersøkte den studien påvirkningen av rTMS på forstyrrelsen av den strukturelle hjerne-nettverket ved bruk av funksjonell MRI (fMRI) og rapporterte ikke noen effekter på kliniske symptomer (13).

I vår studie har vi som mål å undersøke kort- og langtidseffektene av rTMS på nedre ekstremitets motorisk funksjon og spastisitet hos barn med spastisk diplegisk cerebral parese. Vi planlegger å oppnå dette ved å sammenligne barn som mottar rTMS kombinert med et nevrologisk rehabiliteringsprogram mot de som mottar det nevrologiske rehabiliteringsprogrammet alene.

Nye studier er nødvendige i litteraturen for å standardisere metodikken for å foreskrive rTMS. Vi tror at vår studie vil bidra til fremtidig forskning angående foreskrivelse av rTMS-protokoller for barn med spastisk diplegisk CP.

Studier viser at rTMS kan forbedre motorisk funksjon (9), redusere spastisitet (10), forbedre balansekontroll (11) og forbedre talefunksjon (8) hos pasienter med CP.

3. Forventede fordeler og risikoer ved forskningen rTMS er en smertefri, ikke-invasiv og sikker modalitet for hjerne stimulering. Selv om det begrensede antallet studier på TMS ved CP kan skape noe nøling angående sikkerhet, er en betydelig konklusjon fra kliniske studier utført hittil at denne metoden er sikker og godt tolerert hos barn med CP (13,14). Ingen alvorlige bivirkninger har blitt rapportert i rTMS-studier; imidlertid kan forbigående hodepine, nakkesmerter, ømhet i hodebunnen, rødme og prikking eller trekninger i ansiktsmusklene forekomme i sjeldne tilfeller under applikasjon. Anfallsinduksjon har blitt rapportert som et ekstremt sjeldent forekommende fenomen.

Videre antyder litteraturen at 'TMS-applikasjoner bør oppmuntres til inkludering i praktiske applikasjoner innenfor feltet pediatrisk nevrologi' (15). Det er ingen spesifikke risikoer forbundet med denne metoden, bortsett fra de generelle kontraindikasjonene som gjelder for alle elektriske og magnetiske stimuleringsteknikker.

Denne studien er designet som en randomisert kontrollert, prospektiv og observasjonsstudie. Barn med spastisk diplegisk CP som mottar inneliggende behandling ved Pediatriske Rehabiliteringsklinikker ved Ankara Bilkent City Hospital, Fysikalsk Medisin og Rehabiliteringssykehus, og som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene, vil bli inkludert. Informert samtykkeskjemaer vil bli innhentet fra pasientene (eller deres juridiske foresatte) som indikerer deres frivillige deltakelse.

Power-analyse ble utført ved bruk av G*Power 3.1-programvare. Basert på en effektstørrelse på 0,70 (stor effekt), et alfanivå (a) på 0,05 og en styrke (1-beta) på 0,90, med en moderat korrelasjon (0,50) mellom målinger, ble minimum prøvestørrelse som kreves for å oppdage en statistisk signifikant forskjell både mellom grupper og mellom målinger beregnet til 18 (9 pasienter per gruppe). For å sikre robusthet vil totalt 20 pasienter inkluderes, med 10 pasienter i hver gruppe. Pasienter vil bli tilfeldig tildelt to grupper på 10 basert på deres rekkefølge av inkludering. Én gruppe vil motta det nevrologiske rehabiliteringsprogrammet alene, mens den andre gruppen vil motta det nevrologiske rehabiliteringsprogrammet kombinert med rTMS.

Det nevrologiske rehabiliteringsprogrammet består av 45 minutters daglige ukedagssesjoner med en fysioterapeut (inkludert bevegelsesutstrekning, strekk, styrke- og nevrofysiologiske øvelser), ergoterapi (30 minutter, to ganger i uken), barns utvikling og undervisningssesjoner (20 minutter, tre ganger i uken), og totalt 10 sesjoner med nedre ekstremitets robotrehabilitering (20 minutter, to ganger i uken). Disse behandlingene vil bli administrert til alle barn. I studiegruppen vil rTMS bli anvendt i tillegg til dette nevrologiske rehabiliteringsprogrammet, med rehabiliteringssesjonene etter rTMS-applikasjonen.

Magnetisk stimulering vil bli utført ved bruk av en Magstim Rapid2 Magnetic Stimulator (Magstim, Whitland, Dyfed, Storbritannia). Protokollen inkluderer totalt 20 sesjoner (5 ganger per uke i 4 uker), med hver sesjon som varer 20 minutter ved en frekvens på 5 Hz. Stimulering vil bli levert ved hjelp av en 70 mm ytre diameter åttekule-spole plassert ved midtlinjen av kraniet toppen mens barna er i sittende stilling, og gir totalt 1500 pulser per sesjon. Pasienter inkludert i studien vil bli evaluert ved baseline (pre-behandling), umiddelbart etter intervensjonen (post-behandling) og ved en 12-ukers oppfølging fra behandlingsstart.

5. Antall pasienter og frivillige, deres egenskaper og rasjonale for utvelgelse (aldersspenn, kjønn, etc.) Studien er planlagt å inkludere 20 barn (både gutter og jenter) med Spastisk Diplegisk Cerebral Parese, i alderen mellom 5 og 18 år. Deltakere må være samarbeidsvillige og orienterte (i stand til å følge kommandoer), med et Gross Motor Function Classification System (GMFCS) nivå II eller III.

Demografiske data som deltaker-ID, alder, kjønn, høyde, vekt og utdanningsnivå, samt klinisk historie inkludert medikamenter, komorbiditeter, berørt side, rehabiliteringshistorie og prenatal, natal og postnatal historie, vil bli registrert for pasienter i begge studiegruppene.

Gross Motor Function Classification System (GMFCS):

Dette er et mye brukt klassifiseringssystem i CP-relatert forskning. Det er en gyldig og pålitelig skala for å klassifisere alvorlighetsgraden av grovmotoriske funksjonsbegrensninger hos barn med CP (16-17). Det definerer de viktigste funksjonelle egenskapene til barn med CP ved å dele dem inn i fire aldersgrupper: under 2 år, 2-4 år, 4-6 år og 6-12 år. Barn på Nivå I er de mest uavhengige i motoriske funksjoner, mens barn på Nivå V er de mest avhengige.

Bimanual Fine Motor Function (BFMF) Scale: Surveillance of Cerebral Palsy in Europe Network (SCPE-NET) har foreslått å klassifisere spastisk CP som unilateral eller bilateral og kombinere disse definisjonene med GMFCS-nivåer for nedre ekstremiteter og BFMF-nivåer for øvre ekstremiteter. BFMF er en ny klassifiseringsmetode utviklet for øvre ekstremiteter, i samsvar med de fem nivåene som finnes i GMFCS (18).

Modified Ashworth Scale (MAS): Modified Ashworth Scale (MAS) brukes til å vurdere alvorlighetsgraden av spastisitet. Leddet beveges passivt gjennom sin bevegelsesutstrekning, og den opplevde motstanden evalueres. (MAS 0: Ingen økning i muskeltonus; 1: Svak økning i muskeltonus, manifestert ved et catch og release eller ved minimal motstand ved slutten av bevegelsesutstrekningen; 1+: Svak økning i muskeltonus, manifestert ved et catch, etterfulgt av minimal motstand gjennom mindre enn halvparten av resten av bevegelsesutstrekningen; 2: Mer markert økning i muskeltonus gjennom det meste av bevegelsesutstrekningen, men berørte del(er) lett beveget; 3: Betydelig økning i muskeltonus, passiv bevegelse vanskelig; 4: Berørte del(er) stive i fleksjon eller ekstensjon).

Functional Mobility Scale (FMS): FMS er et vurderingssystem designet for å måle endringer i gangfunksjon som kan observeres etter intervensjoner. FMS klassifiserer barns ytelse over tre distanser (5, 50 og 500 meter) basert på deres behov for rullestol eller hjelpemidler. I motsetning til GMFCS, observeres betydelige endringer i FMS-nivåer etter ortopedisk kirurgi eller andre kliniske intervensjoner.

Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88): GMFM-88 er en vurderingsmetode brukt for å bestemme motorisk utviklingsnivå hos barn med Cerebral Parese, og dens validitet og reliabilitet er godt etablert. Formålet med GMFM er å måle "hvor mye av en bevegelse" et barn kan fullføre snarere enn kvaliteten på motorprestasjonen. Testen består av fem underavsnitt: Liggende og Rulling (A), Sittende (B), Kryping og Kneling (C), Stående (D), og Gåing, Løping og Hopp (E). Den består av totalt 88 elementer: 17 i liggende og rullende seksjon, 20 i sittende seksjon, 14 i kryping og knelende seksjon, 13 i stående seksjon og 24 i gåing, løping og trappegang seksjon.

Grovmotoriske funksjoner evalueres basert på graden av oppnåelse for hvert element. Scoring utføres ved bruk av en Likert-skala: 0 hvis barnet ikke kan initiere aktiviteten, 1 hvis de initierer den uavhengig, 2 hvis de delvis fullfører den, og 3 hvis de fullfører den uavhengig. Maksimal totalpoengsum er 264. Mens en totalpoengsum kan beregnes, er det også mulig å beregne poengsum for hver seksjon individuelt. Barnets poengsum for hver seksjon beregnes som en prosentandel; prosentandelene av alle seksjoner blir deretter gjennomsnittet (delt på 5) for å oppnå den totale GMFM-88 poengsummen (19).

I vår studie, siden vi vil inkludere ambulante pasienter, vil vi spesifikt beregne poengsummene for seksjon D og E.

Timed Up and Go (TUG) Test: "Timed Up and Go (TUG) testen er et praktisk og pålitelig verktøy brukt til å vurdere funksjonell mobilitet, dynamisk balanse og overføringsevner hos barn. Det er et følsomt mål for å overvåke endringer i grovmotorisk funksjon, spesielt hos barn med CP (20).

Testen begynner med barnet sittende i en ryggstøttet stol. På kommando reiser barnet seg, går en markert 3-meters avstand, snur seg, returnerer og setter seg ned i stolen igjen. Tiden det tar å fullføre denne aktiviteten registreres i sekunder. Bruk av daglige hjelpemidler (f.eks. gangere, krykker) er tillatt under testen, men må dokumenteres.

6. Sted for vurderinger og evalueringspersonell Vurderingen av pasientenes demografiske data, Gross Motor Function Classification System (GMFCS), Gross Motor Function Measure (GMFM), Timed Up and Go (TUG) Test, Functional Mobility Scale (FMS), Bimanual Fine Motor Function (BFMF) Scale og Modified Ashworth Scale (MAS) vil bli utført av Dr. Özlem KAYNAR ŞİŞMAN, under veiledning av Prof. Dr. Canan Çulha, ved Ankara Bilkent City Hospital, Fysikalsk Medisin og Rehabiliteringssykehus.

7. Differensiering mellom rutineparametere og forskningsspesifikke parametere "Registrering av demografiske data (deltaker-ID, alder, kjønn, høyde, vekt og utdanningsnivå), medisinsk historie (medikamenter, komorbiditeter, berørt side, rehabiliteringshistorie, tidligere øvre ekstremitetsbehandlinger, prenatal, natal og postnatal historie) og familiehistorie er en del av den rutinemessige kliniske vurderingen. Videre utføres fastsettelse av GMFCS-nivåer, BFMF-nivåer og vurdering av spastisitet ved bruk av Modified Ashworth Scale rutinemessig. Derimot vil Timed Up and Go (TUG) Test og Gross Motor Function Measure (GMFM) bli utført spesifikt for formålene med denne forskningen.

8. Forventet studielengde, start- og sluttdato Studien vil starte umiddelbart etter mottak av godkjenning fra Etisk komité." 9. Inklusjons-, eksklusjons- og uttrekkskriterier

Inklusjonskriterier:

Mellom 5 og 18 år gammel.

Samarbeidsvillig og orientert (i stand til å følge kommandoer).

Gross Motor Function Classification System (GMFCS) Nivå II eller III.

Diagnose av Spastisk Diplegisk Cerebral Parese.

Eksklusjonskriterier:

Dårlig generell helsetilstand.

Barn med alvorlige komorbide tilstander (f.eks. total eller delvis blindhet, alvorlige deformiteter i nedre ekstremiteter, etc.).

Diagnose av epilepsi.

Historie med anfall.

Tilstedeværelse av hjertepacemaker.

Tilstedeværelse av metallimplantater (spesielt i kraniale og cervikale regioner).

Åpne sår eller infeksjoner på applikasjonsstedet.

Historie med botulinumtoksin injeksjon eller kirurgisk intervensjon innen 6 måneder før studieinntak.

Historie med Selective Posterior Rhizotomy (SPR) kirurgi. Deltakere kan trekke seg fra studien når som helst på forespørsel, eller hvis alvorlige bivirkninger oppstår, eller på grunn av manglende overholdelse av studieprotokollen.

10. Studieavslutningskriterier

Forekomst av noen uventede bivirkninger under rTMS-applikasjonen.

Utvikling av anfall etter rTMS-applikasjonen. 11. Statistiske metoder for dataevaluering Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS versjon 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Normaliteten til datadistribusjonen vil bli vurdert ved bruk av Shapiro-Wilk testen. I beskrivende analyser vil kontinuerlige variabler med normalfordeling uttrykkes som gjennomsnitt pm standardavvik, mens ikke-normalfordelte kontinuerlige variabler vil presenteres som median og interkvartilområde (IQR). Kategoriske variabler vil uttrykkes som antall tilfeller (n) og prosentandeler (%).

For å sammenligne kvantitative variabler mellom grupper, vil Independent Samples T-test brukes for normalfordelte data, og Mann-Whitney U test vil brukes for ikke-normalfordelte data. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet ved bruk av Chi-Square test eller Fisher's Exact test. Friedman testen vil bli brukt for å evaluere intra-gruppe endringer på tvers av pre-behandling og oppfølgingsvurderinger. En p-verdi på < 0,05 vil bli betraktet som statistisk signifikant. Når signifikante resultater oppnås, vil post-hoc parvise sammenligninger utføres ved bruk av Wilcoxon Signed-Rank test med Bonferroni korreksjon.