Impatto della rTMS Combinata Con la Neuro-riabilitazione sulla Funzione Motoria degli Arti Inferiori e sulla Spasticità nei Bambini con Paralisi Cerebrale Infantile Diplegica Spastica

1. Obiettivo e Significato della Ricerca La paralisi cerebrale (PC) è la causa più comune di disabilità fisica permanente osservata nell'infanzia nella maggior parte dei paesi, con una prevalenza che varia da 1,5 a 2,5 per 1.000 nati vivi (1); nel nostro paese, questo tasso è di 4,4.

La PC è un gruppo di disturbi permanenti che influenzano lo sviluppo del movimento e della postura, portando a limitazioni dell'attività, attribuiti a disturbi non progressivi verificatisi nel cervello fetale o infantile in via di sviluppo. I disturbi motori nella PC sono frequentemente accompagnati da problemi sensoriali e percettivi, compromissioni cognitive, problemi di comunicazione e comportamento, epilessia e problemi muscoloscheletrici secondari (2).

La PC diplegica è il sottotipo più comune di PC spastica, con la prematurità identificata come l'eziologia primaria. Nei bambini con diplegia spastica, tutti e quattro gli arti sono coinvolti; tuttavia, gli arti inferiori sono significativamente più colpiti degli arti superiori. Una perdita delle abilità motorie fini è frequentemente osservata negli arti superiori (3,4,5).

La maggior parte dei bambini con diplegia spastica può diventare significativamente disabile a causa di questi sintomi, il che impatta profondamente la vita sia del bambino che dell'intera famiglia. Questa situazione sottolinea l'importanza di una riabilitazione completa della PC. Il programma di riabilitazione dovrebbe essere iniziato il prima possibile, considerando l'età e lo stato funzionale del bambino, e deve continuare per tutta la vita. Quando si pianifica la riabilitazione della PC, dovrebbe essere sviluppato un programma individualizzato basato sulle esigenze specifiche del bambino. Il nostro obiettivo primario nella riabilitazione della PC dovrebbe essere garantire che i bambini partecipino alla vita sociale con il minimo livello possibile di disabilità (2).

Nella riabilitazione della PC, modalità terapeutiche come esercizi neurofisiologici, esercizi convenzionali, addestramento alla deambulazione, ortesi, l'uso di dispositivi di assistenza, gestione della spasticità, terapia occupazionale, riabilitazione cognitiva, terapia del linguaggio e della deglutizione, idroterapia, trattamenti robotici (applicazioni di realtà virtuale, dispositivi per l'equilibrio, ecc.), applicazioni di Stimolazione Elettrica Funzionale (FES) (ad esempio, ciclismo FES) e riabilitazione visiva sono prescritte in base alla condizione e alle esigenze del paziente. Insieme a queste modalità, la ricerca in neurologia pediatrica si è concentrata sull'efficacia della Stimolazione Cerebrale Non Invasiva (NIBS) per il trattamento di vari disturbi neurologici pediatrici (6). Affinché qualsiasi modalità terapeutica dimostri un impatto terapeutico efficace e duraturo, deve possedere una funzione che influenzi la neuroplasticità cerebrale a lungo termine (7). Teoricamente, un metodo di trattamento che agisce direttamente sulla corteccia cerebrale o sui neuroni può supportare lo sviluppo del sistema nervoso e correggere la disfunzione più efficacemente della tradizionale regolazione e rimodellamento bottom-up del sistema nervoso centrale attraverso la stimolazione degli organi periferici (8). Una delle nuove opzioni diagnostiche e terapeutiche nella PC è la Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS), un tipo di NIBS che si è dimostrata efficace nel migliorare i risultati per i bambini con PC (6). L'obiettivo della TMS è stimolare i neuroni nelle regioni target e le loro reti neuronali associate attraverso il cranio intatto utilizzando una bobina. Questa stimolazione modula il pattern di attività neuronale nell'area corticale target: lo fa fornendo un effetto inibitorio quando utilizzata a basse frequenze (1-5 Hz) o un effetto eccitatorio quando utilizzata ad alte frequenze (5-20 Hz), ripristinando così l'equilibrio neuronale nel cervello (9).

Gli studi indicano che la rTMS può migliorare la funzione motoria (9), ridurre la spasticità (10), migliorare il controllo dell'equilibrio (11) e migliorare la funzione del linguaggio (8) nei pazienti con PC.

Sebbene il numero limitato di studi sulla TMS nella PC crei qualche esitazione riguardo alla sicurezza, una conclusione significativa tratta dagli studi clinici condotti con rTMS fino ad oggi è che questo metodo è sicuro e ben tollerato nei bambini con PC. Non sono stati riportati eventi avversi gravi in nessuno studio nel campo della rTMS pediatrica (12). Tuttavia, mal di testa transitori, dolore al collo, sensibilità del cuoio capelluto, arrossamento e formicolio o contrazioni dei muscoli facciali possono verificarsi in rari casi durante l'applicazione. L'induzione di crisi epilettiche è stata riportata come un evento estremamente raro.

Sebbene l'uso della rTMS nel trattamento dei bambini con PC stia diventando sempre più comune oggi, la maggior parte degli studi si è concentrata sui suoi effetti sulla funzione degli arti superiori. Solo uno studio ha incluso specificamente bambini con PC bilaterale; tuttavia, quello studio ha indagato l'impatto della rTMS sull'interruzione della rete cerebrale strutturale utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e non ha riportato effetti sui sintomi clinici (13).

Nel nostro studio, abbiamo mirato a indagare gli effetti a breve e lungo termine della rTMS sulla funzione motoria degli arti inferiori e sulla spasticità nei bambini con paralisi cerebrale diplegica spastica. Prevediamo di raggiungere questo obiettivo confrontando i bambini che ricevono rTMS combinata con un programma di riabilitazione neurologica contro quelli che ricevono solo il programma di riabilitazione neurologica.

Sono necessari nuovi studi nella letteratura per standardizzare la metodologia per la prescrizione della rTMS. Crediamo che il nostro studio contribuirà alla ricerca futura riguardante la prescrizione di protocolli rTMS per bambini con PC diplegica spastica.

Gli studi dimostrano che la rTMS può migliorare la funzione motoria (9), ridurre la spasticità (10), migliorare il controllo dell'equilibrio (11) e migliorare la funzione del linguaggio (8) nei pazienti con PC.

3. Benefici e Rischi Attesi della Ricerca La rTMS è una modalità di stimolazione cerebrale indolore, non invasiva e sicura. Sebbene il numero limitato di studi sulla TMS nella PC possa creare qualche esitazione riguardo alla sicurezza, una conclusione significativa dagli studi clinici condotti fino ad oggi è che questo metodo è sicuro e ben tollerato nei bambini con PC (13,14). Non sono stati riportati eventi avversi gravi negli studi sulla rTMS; tuttavia, mal di testa transitori, dolore al collo, sensibilità del cuoio capelluto, arrossamento e formicolio o contrazioni dei muscoli facciali possono verificarsi in rari casi durante l'applicazione. L'induzione di crisi epilettiche è stata riportata come un evento estremamente raro.

Inoltre, la letteratura suggerisce che 'le applicazioni TMS dovrebbero essere incoraggiate per l'inclusione nelle applicazioni pratiche nel campo della neurologia pediatrica' (15). Non ci sono rischi specifici associati a questo metodo, oltre alle controindicazioni generali applicabili a tutte le tecniche di stimolazione elettrica e magnetica.

Questo studio è progettato come uno studio randomizzato controllato, prospettico e osservazionale. Saranno arruolati bambini con PC diplegica spastica che stanno ricevendo trattamento ospedaliero presso le Cliniche di Riabilitazione Pediatrica dell'Ospedale di Ankara Bilkent City, Ospedale di Medicina Fisica e Riabilitazione, e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione. Saranno ottenuti moduli di consenso informato dai pazienti (o dai loro tutori legali) che indicano la loro partecipazione volontaria.

L'analisi della potenza è stata eseguita utilizzando il software G*Power 3.1. Basandosi su una dimensione dell'effetto di 0,70 (effetto grande), un livello alfa (a) di 0,05 e una potenza (1-beta) di 0,90, con una correlazione moderata (0,50) tra le misurazioni, la dimensione campionaria minima richiesta per rilevare una differenza statisticamente significativa sia tra i gruppi che tra le misurazioni è stata calcolata come 18 (9 pazienti per gruppo). Per garantire robustezza, saranno inclusi un totale di 20 pazienti, con 10 pazienti in ciascun gruppo. I pazienti saranno assegnati casualmente a due gruppi di 10 in base al loro ordine di arruolamento. Un gruppo riceverà solo il programma di riabilitazione neurologica, mentre l'altro gruppo riceverà il programma di riabilitazione neurologica combinato con rTMS.

Il programma di riabilitazione neurologica consiste in sessioni giornaliere di 45 minuti nei giorni feriali con un fisioterapista (inclusi esercizi di range di movimento, stretching, rafforzamento e neurofisiologici), terapia occupazionale (30 minuti, due volte a settimana), sessioni di sviluppo ed educazione del bambino (20 minuti, tre volte a settimana) e un totale di 10 sessioni di riabilitazione robotica degli arti inferiori (20 minuti, due volte a settimana). Questi trattamenti saranno somministrati a tutti i bambini. Nel gruppo di studio, la rTMS sarà applicata in aggiunta a questo programma di riabilitazione neurologica, con le sessioni di riabilitazione che seguono l'applicazione della rTMS.

La stimolazione magnetica sarà eseguita utilizzando uno Stimolatore Magnetico Magstim Rapid2 (Magstim, Whitland, Dyfed, UK). Il protocollo include 20 sessioni totali (5 volte a settimana per 4 settimane), con ogni sessione della durata di 20 minuti a una frequenza di 5 Hz. La stimolazione sarà erogata utilizzando una bobina a forma di otto con diametro esterno di 70 mm posizionata sulla linea mediana dell'apice cranico mentre i bambini sono in posizione seduta, fornendo un totale di 1.500 impulsi per sessione. I pazienti inclusi nello studio saranno valutati al basale (pre-trattamento), immediatamente dopo l'intervento (post-trattamento) e a un follow-up di 12 settimane dall'inizio del trattamento.

5. Numero di Pazienti e Volontari, Loro Caratteristiche e Motivazione per la Selezione (Fascia d'Età, Genere, ecc.) Lo studio è pianificato per includere 20 bambini (sia maschi che femmine) con Paralisi Cerebrale Diplegica Spastica, di età compresa tra 5 e 18 anni. I partecipanti devono essere cooperativi e orientati (in grado di seguire comandi), con un livello del Sistema di Classificazione della Funzione Motoria Grossolana (GMFCS) II o III.

Dati demografici come ID Partecipante, età, genere, altezza, peso e livello di istruzione, nonché la storia clinica inclusi farmaci, comorbidità, lato interessato, storia riabilitativa e storia prenatale, natale e postnatale, saranno registrati per i pazienti in entrambi i gruppi di studio.

Sistema di Classificazione della Funzione Motoria Grossolana (GMFCS):

Questo è un sistema di classificazione ampiamente utilizzato nella ricerca correlata alla PC. È una scala valida e affidabile per classificare la gravità delle limitazioni della funzione motoria grossolana nei bambini con PC (16-17). Definisce le principali caratteristiche funzionali dei bambini con PC dividendoli in quattro gruppi di età: sotto i 2 anni, 2-4 anni, 4-6 anni e 6-12 anni. I bambini al Livello I sono i più indipendenti nelle funzioni motorie, mentre i bambini al Livello V sono i più dipendenti.

Scala della Funzione Motoria Fine Bimanuale (BFMF): La Rete di Sorveglianza della Paralisi Cerebrale in Europa (SCPE-NET) ha proposto di classificare la PC spastica come unilaterale o bilaterale e combinare queste definizioni con i livelli GMFCS per gli arti inferiori e i livelli BFMF per gli arti superiori. La BFMF è un nuovo metodo di classificazione sviluppato per gli arti superiori, coerente con i cinque livelli presenti nel GMFCS (18).

Scala di Ashworth Modificata (MAS): La Scala di Ashworth Modificata (MAS) è utilizzata per valutare la gravità della spasticità. L'articolazione viene mossa passivamente attraverso il suo range di movimento e la resistenza percepita viene valutata. (MAS 0: Nessun aumento del tono muscolare; 1: Leggero aumento del tono muscolare, manifestato da un blocco e rilascio o da una resistenza minima alla fine del range di movimento; 1+: Leggero aumento del tono muscolare, manifestato da un blocco, seguito da una resistenza minima per meno della metà del resto del range di movimento; 2: Aumento più marcato del tono muscolare attraverso la maggior parte del range di movimento, ma la/e parte/i interessata/e facilmente muovibile/i; 3: Aumento considerevole del tono muscolare, movimento passivo difficile; 4: La/e parte/i interessata/e rigida/e in flessione o estensione).

Scala di Mobilità Funzionale (FMS): La FMS è un sistema di valutazione progettato per misurare i cambiamenti nell'abilità di deambulazione che possono essere osservati seguendo interventi. La FMS classifica la performance dei bambini su tre distanze (5, 50 e 500 metri) basandosi sul loro bisogno di una sedia a rotelle o dispositivi di assistenza. A differenza del GMFCS, cambiamenti significativi nei livelli FMS sono osservati seguendo interventi chirurgici ortopedici o altri interventi clinici.

Misura della Funzione Motoria Grossolana-88 (GMFM-88): La GMFM-88 è un metodo di valutazione utilizzato per determinare il livello di sviluppo motorio dei bambini con Paralisi Cerebrale, e la sua validità e affidabilità sono ben stabilite. Lo scopo della GMFM è misurare "quanto di un movimento" un bambino può completare piuttosto che la qualità della performance motoria. Il test consiste di cinque sottosezioni: Sdraiato e Rotolamento (A), Seduto (B), Strisciamento e Inginocchiamento (C), In Piedi (D) e Camminata, Corsa e Salto (E). Comprende un totale di 88 item: 17 nella sezione sdraiato e rotolamento, 20 nella sezione seduto, 14 nella sezione strisciamento e inginocchiamento, 13 nella sezione in piedi e 24 nella sezione camminata, corsa e salita scale.

Le funzioni motorie grossolane sono valutate in base al grado di raggiungimento per ciascun item. Il punteggio viene eseguito utilizzando una scala Likert: 0 se il bambino non può iniziare l'attività, 1 se la inizia indipendentemente, 2 se la completa parzialmente e 3 se la completa indipendentemente. Il punteggio totale massimo è 264. Sebbene possa essere calcolato un punteggio totale, è anche possibile calcolare i punteggi per ciascuna sezione individualmente. Il punteggio del bambino per ciascuna sezione è calcolato come percentuale; le percentuali di tutte le sezioni sono poi medie (divise per 5) per ottenere il punteggio totale GMFM-88 (19).

Nel nostro studio, poiché arruoleremo pazienti ambulatoriali, calcoleremo specificamente i punteggi per le sezioni D ed E.

Test Timed Up and Go (TUG): "Il test Timed Up and Go (TUG) è uno strumento pratico e affidabile utilizzato per valutare la mobilità funzionale, l'equilibrio dinamico e le abilità di trasferimento nei bambini. È una misura sensibile per monitorare i cambiamenti nella funzione motoria grossolana, in particolare nei bambini con PC (20).

Il test inizia con il bambino seduto su una sedia con schienale. Al comando, il bambino si alza, percorre una distanza marcata di 3 metri, si gira, ritorna e si siede di nuovo sulla sedia. Il tempo impiegato per completare questa attività è registrato in secondi. L'uso di dispositivi di assistenza quotidiani (ad esempio, deambulatori, stampelle) è permesso durante il test ma deve essere documentato.

6. Luogo delle Valutazioni e Personale Valutante La valutazione dei dati demografici dei pazienti, del Sistema di Classificazione della Funzione Motoria Grossolana (GMFCS), della Misura della Funzione Motoria Grossolana (GMFM), del Test Timed Up and Go (TUG), della Scala di Mobilità Funzionale (FMS), della Scala della Funzione Motoria Fine Bimanuale (BFMF) e della Scala di Ashworth Modificata (MAS) sarà eseguita dalla Dr.ssa Özlem KAYNAR ŞİŞMAN, sotto la supervisione della Prof.ssa Dr.ssa Canan ÇULHA, presso l'Ospedale di Ankara Bilkent City, Ospedale di Medicina Fisica e Riabilitazione.

7. Differenziazione tra Parametri di Routine e Parametri Specifici della Ricerca "La registrazione dei dati demografici (ID partecipante, età, genere, altezza, peso e livello di istruzione), della storia medica (farmaci, comorbidità, lato interessato, storia riabilitativa, trattamenti precedenti degli arti superiori, storia prenatale, natale e postnatale) e della storia familiare fa parte della valutazione clinica di routine. Inoltre, la determinazione dei livelli GMFCS, dei livelli BFMF e la valutazione della spasticità utilizzando la Scala di Ashworth Modificata sono eseguite di routine. Al contrario, il Test Timed Up and Go (TUG) e la Misura della Funzione Motoria Grossolana (GMFM) saranno condotti specificamente per gli scopi di questa ricerca.

8. Durata Prevista dello Studio, Date di Inizio e Fine Lo studio inizierà immediatamente dopo la ricezione dell'approvazione dal Comitato Etico." 9. Criteri di Inclusione, Esclusione e Ritiro

Criteri di Inclusione:

Tra 5 e 18 anni di età.

Cooperativo e orientato (capace di seguire comandi).

Livello del Sistema di Classificazione della Funzione Motoria Grossolana (GMFCS) II o III.

Diagnosi di Paralisi Cerebrale Diplegica Spastica.

Criteri di Esclusione:

Scadente stato di salute generale.

Bambini con condizioni comorbid gravi (ad esempio, cecità totale o parziale, gravi deformità degli arti inferiori, ecc.).

Diagnosi di epilessia.

Storia di crisi epilettiche.

Presenza di pacemaker cardiaco.

Presenza di impianti metallici (specificamente nelle regioni craniche e cervicali).

Ferite aperte o infezioni nel sito di applicazione.

Storia di iniezione di tossina botulinica o intervento chirurgico entro i 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.

Storia di chirurgia di Rizotomia Posteriore Selettiva (SPR). I partecipanti possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento su richiesta, o se si verificano eventi avversi gravi, o a causa di non conformità al protocollo di studio.

10. Criteri di Terminazione dello Studio

Occorrenza di qualsiasi effetto avverso imprevisto durante l'applicazione della rTMS.

Sviluppo di crisi epilettiche seguenti l'applicazione della rTMS. 11. Metodi Statistici per la Valutazione dei Dati L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando SPSS versione 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). La normalità della distribuzione dei dati sarà valutata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Nelle analisi descrittive, le variabili continue con distribuzione normale saranno espresse come media ± deviazione standard, mentre le variabili continue non distribuite normalmente saranno presentate come mediana e intervallo interquartile (IQR). Le variabili categoriche saranno espresse come numero di casi (n) e percentuali (%).

Per confrontare le variabili quantitative tra i gruppi, il test T per campioni indipendenti sarà utilizzato per i dati distribuiti normalmente, e il test U di Mann-Whitney sarà utilizzato per i dati non distribuiti normalmente. Le variabili categoriche saranno confrontate utilizzando il test del Chi-quadrato o il test esatto di Fisher. Il test di Friedman sarà applicato per valutare i cambiamenti intra-gruppo attraverso le valutazioni pre-trattamento e follow-up. Un valore p di < 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Quando saranno ottenuti risultati significativi, confronti a coppie post-hoc saranno eseguiti utilizzando il test dei ranghi con segno di Wilcoxon con correzione di Bonferroni.