Auswirkung von rTMS in Kombination mit Neurorehabilitation auf die motorische Funktion der unteren Extremitäten und die Spastizität bei Kindern mit spastischer diplegischer Zerebralparese

1. Ziel und Bedeutung der Forschung Infantile Zerebralparese (CP) ist die häufigste Ursache für lebenslange körperliche Behinderungen, die in den meisten Ländern im Kindesalter beobachtet wird, mit einer Prävalenz von 1,5 bis 2,5 pro 1.000 Lebendgeburten (1); in unserem Land liegt diese Rate bei 4,4.

CP ist eine Gruppe permanenter Störungen, die die Entwicklung von Bewegung und Haltung beeinträchtigen und zu Aktivitätseinschränkungen führen, die auf nicht-progressive Störungen zurückzuführen sind, die im sich entwickelnden fetalen oder kindlichen Gehirn aufgetreten sind. Motorische Störungen bei CP werden häufig von sensorischen und Wahrnehmungsproblemen, kognitiven Beeinträchtigungen, Kommunikations- und Verhaltensproblemen, Epilepsie und sekundären muskuloskelettalen Problemen begleitet (2).

Diplegische CP ist der häufigste Subtyp der spastischen CP, wobei Frühgeburtlichkeit als Hauptätiologie identifiziert wurde. Bei Kindern mit spastischer Diplegie sind alle vier Extremitäten betroffen; jedoch sind die unteren Extremitäten deutlich stärker betroffen als die oberen Extremitäten. Ein Verlust feinmotorischer Fähigkeiten wird häufig in den oberen Extremitäten beobachtet (3,4,5).

Die meisten Kinder mit spastischer Diplegie können aufgrund dieser Symptome erheblich behindert werden, was das Leben sowohl des Kindes als auch der gesamten Familie tiefgreifend beeinflusst. Diese Situation unterstreicht die Bedeutung einer umfassenden CP-Rehabilitation. Das Rehabilitationsprogramm sollte so früh wie möglich unter Berücksichtigung des Alters und des funktionellen Status des Kindes begonnen werden und muss lebenslang fortgesetzt werden. Bei der Planung der CP-Rehabilitation sollte ein individualisiertes Programm auf der Grundlage der spezifischen Bedürfnisse des Kindes entwickelt werden. Unser Hauptziel in der CP-Rehabilitation sollte sein, sicherzustellen, dass Kinder mit dem geringstmöglichen Behinderungsgrad am sozialen Leben teilnehmen (2).

In der CP-Rehabilitation werden therapeutische Modalitäten wie neurophysiologische Übungen, konventionelle Übungen, Gangtraining, Orthesen, die Verwendung von Hilfsmitteln, Spastizitätsmanagement, Ergotherapie, kognitive Rehabilitation, Sprach- und Schlucktherapie, Hydrotherapie, robotergestützte Behandlungen (virtuelle Realitätsanwendungen, Gleichgewichtsgeräte usw.), Funktionelle Elektrostimulation (FES)-Anwendungen (z.B. FES-Radfahren) und visuelle Rehabilitation je nach Zustand und Bedarf des Patienten verordnet. Neben diesen Modalitäten hat sich die Forschung in der pädiatrischen Neurologie auf die Wirksamkeit von Nicht-invasiver Hirnstimulation (NIBS) zur Behandlung verschiedener pädiatrischer neurologischer Erkrankungen konzentriert (6). Damit eine therapeutische Modalität eine wirksame und lang anhaltende therapeutische Wirkung zeigt, muss sie eine Funktion besitzen, die langfristig die Neuroplastizität des Gehirns beeinflusst (7). Theoretisch kann eine Behandlungsmethode, die direkt auf die Großhirnrinde oder Neurone einwirkt, die Entwicklung des Nervensystems wirksamer unterstützen und Fehlfunktionen korrigieren als die traditionelle Bottom-up-Regulierung und -Umgestaltung des zentralen Nervensystems durch periphere Organstimulation (8). Eine der neuartigen diagnostischen und therapeutischen Optionen bei CP ist die Transkranielle Magnetstimulation (TMS), eine Art von NIBS, die sich als wirksam erwiesen hat, um die Ergebnisse bei Kindern mit CP zu verbessern (6). Das Ziel von TMS ist es, Neuronen in gezielten Regionen und ihre assoziierten neuronalen Netzwerke durch einen intakten Schädel hindurch mit einer Spule zu stimulieren. Diese Stimulation moduliert das neuronale Aktivitätsmuster in der gezielten kortikalen Region: Sie erreicht dies, indem sie bei niedrigen Frequenzen (1-5 Hz) einen inhibitorischen Effekt oder bei hohen Frequenzen (5-20 Hz) einen exzitatorischen Effekt bereitstellt und so das neuronale Gleichgewicht im Gehirn wiederherstellt (9).

Studien zeigen, dass rTMS die motorische Funktion (9) verbessern, Spastizität reduzieren (10), die Gleichgewichtskontrolle verbessern (11) und die Sprachfunktion (8) bei Patienten mit CP verbessern kann.

Obwohl die begrenzte Anzahl von Studien zu TMS bei CP einige Bedenken hinsichtlich der Sicherheit aufkommen lässt, ist eine wichtige Schlussfolgerung aus den bisher mit rTMS durchgeführten klinischen Studien, dass diese Methode bei Kindern mit CP sicher und gut verträglich ist. In keiner Studie im Bereich der pädiatrischen rTMS wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet (12). In seltenen Fällen können während der Anwendung jedoch vorübergehende Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, empfindliche Kopfhaut, Rötungen sowie Kribbeln oder Zucken der Gesichtsmuskeln auftreten. Die Induktion von Krampfanfällen wurde als äußerst seltenes Ereignis berichtet.

Während der Einsatz von rTMS in der Behandlung von Kindern mit CP heute zunehmend verbreitet ist, haben sich die meisten Studien auf seine Auswirkungen auf die Funktion der oberen Extremitäten konzentriert. Nur eine Studie schloss speziell Kinder mit bilateraler CP ein; diese Studie untersuchte jedoch die Auswirkung von rTMS auf die Störung des strukturellen Hirnnetzwerks mittels funktioneller MRT (fMRT) und berichtete keine Auswirkungen auf klinische Symptome (13).

In unserer Studie zielten wir darauf ab, die kurz- und langfristigen Auswirkungen von rTMS auf die motorische Funktion der unteren Extremitäten und die Spastizität bei Kindern mit spastischer diplegischer Zerebralparese zu untersuchen. Wir planen dies zu erreichen, indem wir Kinder, die rTMS in Kombination mit einem neurologischen Rehabilitationsprogramm erhalten, mit denen vergleichen, die nur das neurologische Rehabilitationsprogramm erhalten.

In der Literatur sind neue Studien erforderlich, um die Methodik zur Verordnung von rTMS zu standardisieren. Wir glauben, dass unsere Studie zukünftige Forschungen bezüglich der Verordnung von rTMS-Protokollen für Kinder mit spastischer diplegischer CP unterstützen wird.

Studien zeigen, dass rTMS die motorische Funktion (9) verbessern, Spastizität reduzieren (10), die Gleichgewichtskontrolle verbessern (11) und die Sprachfunktion (8) bei Patienten mit CP verbessern kann.

3. Erwartete Vorteile und Risiken der Forschung rTMS ist eine schmerzfreie, nicht-invasive und sichere Modalität der Hirnstimulation. Obwohl die begrenzte Anzahl von Studien zu TMS bei CP einige Bedenken hinsichtlich der Sicherheit aufkommen lassen kann, ist eine wichtige Schlussfolgerung aus den bisher durchgeführten klinischen Studien, dass diese Methode bei Kindern mit CP sicher und gut verträglich ist (13,14). In rTMS-Studien wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet; in seltenen Fällen können während der Anwendung jedoch vorübergehende Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, empfindliche Kopfhaut, Rötungen sowie Kribbeln oder Zucken der Gesichtsmuskeln auftreten. Die Induktion von Krampfanfällen wurde als äußerst seltenes Ereignis berichtet.

Darüber hinaus deutet die Literatur darauf hin, dass 'TMS-Anwendungen für die Aufnahme in praktische Anwendungen im Bereich der pädiatrischen Neurologie ermutigt werden sollten' (15). Es gibt keine spezifischen Risiken, die mit dieser Methode verbunden sind, abgesehen von den allgemeinen Kontraindikationen, die für alle elektrischen und magnetischen Stimulationstechniken gelten.

Diese Studie ist als randomisierte, kontrollierte, prospektive und beobachtende Studie konzipiert. Kinder mit spastischer diplegischer CP, die stationär in den Pädiatrischen Rehabilitationskliniken des Ankara Bilkent City Hospital, Physical Medicine and Rehabilitation Hospital behandelt werden und die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden aufgenommen. Von den Patienten (oder ihren gesetzlichen Vertretern) werden Einverständniserklärungen eingeholt, die ihre freiwillige Teilnahme bestätigen.

Die Power-Analyse wurde mit der Software G*Power 3.1 durchgeführt. Basierend auf einer Effektgröße von 0,70 (großer Effekt), einem Alpha-Niveau (a) von 0,05 und einer Power (1-beta) von 0,90 sowie einer moderaten Korrelation (0,50) zwischen den Messungen wurde die minimale Stichprobengröße, die erforderlich ist, um einen statistisch signifikanten Unterschied sowohl zwischen den Gruppen als auch zwischen den Messungen zu erkennen, mit 18 (9 Patienten pro Gruppe) berechnet. Um Robustheit zu gewährleisten, werden insgesamt 20 Patienten eingeschlossen, mit 10 Patienten in jeder Gruppe. Die Patienten werden basierend auf ihrer Reihenfolge der Aufnahme zufällig zwei Gruppen von 10 zugeteilt. Eine Gruppe erhält nur das neurologische Rehabilitationsprogramm, während die andere Gruppe das neurologische Rehabilitationsprogramm in Kombination mit rTMS erhält.

Das neurologische Rehabilitationsprogramm besteht aus täglichen 45-minütigen Sitzungen an Wochentagen mit einem Physiotherapeuten (einschließlich Bewegungsumfang, Dehnung, Kräftigung und neurophysiologischen Übungen), Ergotherapie (30 Minuten, zweimal pro Woche), Sitzungen zur kindlichen Entwicklung und Bildung (20 Minuten, dreimal pro Woche) und insgesamt 10 Sitzungen robotergestützter Rehabilitation der unteren Extremitäten (20 Minuten, zweimal pro Woche). Diese Behandlungen werden allen Kindern verabreicht. In der Studiengruppe wird rTMS zusätzlich zu diesem neurologischen Rehabilitationsprogramm angewendet, wobei die Rehabilitationssitzungen auf die rTMS-Anwendung folgen.

Die Magnetstimulation wird mit einem Magstim Rapid2 Magnetic Stimulator (Magstim, Whitland, Dyfed, UK) durchgeführt. Das Protokoll umfasst insgesamt 20 Sitzungen (5-mal pro Woche für 4 Wochen), wobei jede Sitzung 20 Minuten bei einer Frequenz von 5 Hz dauert. Die Stimulation wird mit einer Acht-förmigen Spule mit einem Außendurchmesser von 70 mm durchgeführt, die auf der Mittellinie des Schädelgipfels positioniert wird, während die Kinder in sitzender Position sind, und liefert insgesamt 1.500 Impulse pro Sitzung. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten werden zu Beginn (vor der Behandlung), unmittelbar nach der Intervention (nach der Behandlung) und in einer 12-wöchigen Nachbeobachtung ab Behandlungsbeginn evaluiert.

5. Anzahl der Patienten und Freiwilligen, ihre Merkmale und Begründung für die Auswahl (Altersspanne, Geschlecht usw.) Die Studie plant, 20 Kinder (sowohl männlich als auch weiblich) mit spastischer diplegischer Zerebralparese im Alter zwischen 5 und 18 Jahren einzuschließen. Die Teilnehmer müssen kooperativ und orientiert sein (fähig, Anweisungen zu befolgen) und einen Gross Motor Function Classification System (GMFCS)-Level II oder III haben.

Demografische Daten wie Teilnehmer-ID, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und Bildungsniveau sowie klinische Anamnese einschließlich Medikamente, Begleiterkrankungen, betroffene Seite, Rehabilitationsgeschichte und pränatale, perinatale und postnatale Anamnese werden für Patienten in beiden Studiengruppen aufgezeichnet.

Gross Motor Function Classification System (GMFCS):

Dies ist ein weit verbreitetes Klassifikationssystem in der CP-Forschung. Es ist eine valide und reliable Skala zur Klassifizierung des Schweregrads von Einschränkungen der grobmotorischen Funktion bei Kindern mit CP (16-17). Es definiert die wichtigsten funktionellen Merkmale von Kindern mit CP, indem es sie in vier Altersgruppen einteilt: unter 2 Jahre, 2-4 Jahre, 4-6 Jahre und 6-12 Jahre. Kinder auf Level I sind in motorischen Funktionen am unabhängigsten, während Kinder auf Level V am abhängigsten sind.

Bimanual Fine Motor Function (BFMF) Skala: Das Surveillance of Cerebral Palsy in Europe Network (SCPE-NET) hat vorgeschlagen, spastische CP als unilateral oder bilateral zu klassifizieren und diese Definitionen mit GMFCS-Levels für die unteren Extremitäten und BFMF-Levels für die oberen Extremitäten zu kombinieren. BFMF ist eine neue Klassifikationsmethode, die für die oberen Extremitäten entwickelt wurde und mit den fünf Levels des GMFCS konsistent ist (18).

Modified Ashworth Scale (MAS): Die Modified Ashworth Scale (MAS) wird verwendet, um den Schweregrad der Spastizität zu beurteilen. Das Gelenk wird passiv durch seinen Bewegungsumfang bewegt, und der wahrgenommene Widerstand wird bewertet. (MAS 0: Keine Erhöhung des Muskeltonus; 1: Leichte Erhöhung des Muskeltonus, gekennzeichnet durch einen Catch and Release oder durch minimalen Widerstand am Ende des Bewegungsumfangs; 1+: Leichte Erhöhung des Muskeltonus, gekennzeichnet durch einen Catch, gefolgt von minimalem Widerstand während weniger als der Hälfte des restlichen Bewegungsumfangs; 2: Deutlichere Erhöhung des Muskeltonus durch den größten Teil des Bewegungsumfangs, aber betroffene Teile leicht beweglich; 3: Erhebliche Erhöhung des Muskeltonus, passive Bewegung schwierig; 4: Betroffene Teile steif in Flexion oder Extension).

Functional Mobility Scale (FMS): Die FMS ist ein Bewertungssystem, das entwickelt wurde, um Veränderungen der Gehfähigkeit zu messen, die nach Interventionen beobachtet werden können. Die FMS klassifiziert die Leistung von Kindern über drei Distanzen (5, 50 und 500 Meter) basierend auf ihrem Bedarf an einem Rollstuhl oder Hilfsmitteln. Im Gegensatz zum GMFCS werden signifikante Veränderungen der FMS-Levels nach orthopädischen Operationen oder anderen klinischen Interventionen beobachtet.

Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88): Die GMFM-88 ist eine Bewertungsmethode, die verwendet wird, um das motorische Entwicklungsniveau von Kindern mit Zerebralparese zu bestimmen, und ihre Validität und Reliabilität sind gut etabliert. Der Zweck des GMFM ist es, zu messen, "wie viel von einer Bewegung" ein Kind ausführen kann, anstatt die Qualität der motorischen Leistung. Der Test besteht aus fünf Unterabschnitten: Liegen und Rollen (A), Sitzen (B), Krabbeln und Knien (C), Stehen (D) und Gehen, Laufen und Springen (E). Er umfasst insgesamt 88 Items: 17 im Liegen- und Rollen-Abschnitt, 20 im Sitzen-Abschnitt, 14 im Krabbeln- und Knien-Abschnitt, 13 im Stehen-Abschnitt und 24 im Gehen-, Laufen- und Treppensteigen-Abschnitt.

Grobmotorische Funktionen werden basierend auf dem Grad der Erreichung für jedes Item bewertet. Die Bewertung erfolgt mit einer Likert-Skala: 0, wenn das Kind die Aktivität nicht initiieren kann, 1, wenn es sie unabhängig initiiert, 2, wenn es sie teilweise abschließt, und 3, wenn es sie unabhängig abschließt. Die maximale Gesamtpunktzahl beträgt 264. Während eine Gesamtpunktzahl berechnet werden kann, ist es auch möglich, Punktzahlen für jeden Abschnitt individuell zu berechnen. Die Punktzahl des Kindes für jeden Abschnitt wird als Prozentsatz berechnet; die Prozentsätze aller Abschnitte werden dann gemittelt (durch 5 geteilt), um die Gesamt-GMFM-88-Punktzahl zu erhalten (19).

In unserer Studie werden wir, da wir gehfähige Patienten einschließen werden, speziell die Punktzahlen für die Abschnitte D und E berechnen.

Timed Up and Go (TUG) Test: "Der Timed Up and Go (TUG) Test ist ein praktisches und zuverlässiges Instrument, das verwendet wird, um funktionelle Mobilität, dynamisches Gleichgewicht und Transferfähigkeiten bei Kindern zu beurteilen. Es ist ein sensibles Maß zur Überwachung von Veränderungen der grobmotorischen Funktion, insbesondere bei Kindern mit CP (20).

Der Test beginnt mit dem Kind, das auf einem Stuhl mit Rückenlehne sitzt. Auf Kommando steht das Kind auf, geht eine markierte 3-Meter-Distanz, dreht sich um, kehrt zurück und setzt sich wieder auf den Stuhl. Die Zeit, die für diese Aktivität benötigt wird, wird in Sekunden aufgezeichnet. Die Verwendung von täglichen Hilfsmitteln (z.B. Gehhilfen, Krücken) ist während des Tests erlaubt, muss jedoch dokumentiert werden.

6. Ort der Bewertungen und das bewertende Personal Die Bewertung der demografischen Daten der Patienten, des Gross Motor Function Classification System (GMFCS), der Gross Motor Function Measure (GMFM), des Timed Up and Go (TUG) Tests, der Functional Mobility Scale (FMS), der Bimanual Fine Motor Function (BFMF) Skala und der Modified Ashworth Scale (MAS) wird von Dr. Özlem KAYNAR ŞİŞMAN unter der Aufsicht von Prof. Dr. Canan Çulha im Ankara Bilkent City Hospital, Physical Medicine and Rehabilitation Hospital, durchgeführt.

7. Unterscheidung zwischen Routineparametern und forschungsspezifischen Parametern "Die Aufzeichnung demografischer Daten (Teilnehmer-ID, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und Bildungsniveau), medizinischer Anamnese (Medikamente, Begleiterkrankungen, betroffene Seite, Rehabilitationsgeschichte, vorherige Behandlungen der oberen Extremitäten, pränatale, perinatale und postnatale Anamnese) und Familienanamnese ist Teil der routinemäßigen klinischen Bewertung. Darüber hinaus werden die Bestimmung der GMFCS-Levels, BFMF-Levels und die Bewertung der Spastizität mit der Modified Ashworth Scale routinemäßig durchgeführt. Im Gegensatz dazu werden der Timed Up and Go (TUG) Test und die Gross Motor Function Measure (GMFM) speziell für die Zwecke dieser Forschung durchgeführt.

8. Voraussichtliche Studiendauer, Start- und Enddaten Die Studie beginnt unmittelbar nach Erhalt der Genehmigung durch die Ethikkommission." 9. Einschluss-, Ausschluss- und Abbruchkriterien

Einschlusskriterien:

Zwischen 5 und 18 Jahren alt.

Kooperativ und orientiert (fähig, Anweisungen zu befolgen).

Gross Motor Function Classification System (GMFCS) Level II oder III.

Diagnose einer spastischen diplegischen Zerebralparese.

Ausschlusskriterien:

Schlechter allgemeiner Gesundheitszustand.

Kinder mit schweren Begleiterkrankungen (z.B. totale oder partielle Blindheit, schwere Deformitäten der unteren Extremitäten usw.).

Diagnose von Epilepsie.

Anamnese von Krampfanfällen.

Vorhandensein eines Herzschrittmachers.

Vorhandensein von Metallimplantaten (speziell im Schädel- und Halsbereich).

Offene Wunden oder Infektionen an der Anwendungsstelle.

Anamnese von Botulinumtoxin-Injektionen oder chirurgischen Eingriffen innerhalb der 6 Monate vor Studienaufnahme.

Anamnese von Selective Posterior Rhizotomy (SPR)-Operation. Teilnehmer können jederzeit auf Anfrage aus der Studie ausscheiden oder bei Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse oder aufgrund von Nichteinhaltung des Studienprotokolls.

10. Studienabbruchkriterien

Auftreten unerwarteter Nebenwirkungen während der rTMS-Anwendung.

Entwicklung von Krampfanfällen nach der rTMS-Anwendung. 11. Statistische Methoden zur Datenauswertung Die statistische Analyse wird mit SPSS Version 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Die Normalität der Datenverteilung wird mit dem Shapiro-Wilk-Test beurteilt. In deskriptiven Analysen werden kontinuierliche Variablen mit Normalverteilung als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt, während nicht-normalverteilte kontinuierliche Variablen als Median und Interquartilsbereich (IQR) dargestellt werden. Kategorische Variablen werden als Anzahl der Fälle (n) und Prozentsätze (%) ausgedrückt.

Um quantitative Variablen zwischen Gruppen zu vergleichen, wird der Unabhängige T-Test für normalverteilte Daten und der Mann-Whitney-U-Test für nicht-normalverteilte Daten verwendet. Kategorische Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem Exakten Test nach Fisher verglichen. Der Friedman-Test wird angewendet, um intra-gruppale Veränderungen über Vorbehandlungs- und Nachbeobachtungsbewertungen hinweg zu bewerten. Ein p-Wert von < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Wenn signifikante Ergebnisse erhalten werden, werden post-hoc paarweise Vergleiche mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test mit Bonferroni-Korrektur durchgeführt.