重复经颅磁刺激联合神经康复对痉挛型双瘫脑瘫患儿下肢运动功能和痉挛状态的影响

1. 研究目的与意义 脑性瘫痪（CP）是大多数国家儿童期最常见的终身性身体残疾原因，患病率约为每1000例活产1.5至2.5例（1）；在我国，这一比例为4.4。

CP是一组影响运动和姿势发育的永久性障碍，导致活动受限，归因于发育中的胎儿或婴儿大脑发生的非进行性损伤。CP的运动障碍常伴有感觉和知觉问题、认知障碍、沟通和行为问题、癫痫以及继发性肌肉骨骼问题（2）。

双瘫型CP是痉挛型CP最常见的亚型，早产被确定为主要病因。在痉挛性双瘫患儿中，四肢均受累；但下肢受累程度明显重于上肢。上肢精细运动技能丧失常见（3,4,5）。

大多数痉挛性双瘫患儿可能因这些症状而严重残疾，深刻影响患儿及整个家庭的生活。这种情况凸显了全面CP康复的重要性。康复计划应尽早启动，考虑患儿年龄和功能状态，并需持续终身。规划CP康复时，应根据患儿具体需求制定个体化方案。CP康复的首要目标应是确保患儿以尽可能低的残疾程度参与社会生活（2）。

在CP康复中，根据患者状况和需求，可开具神经生理学练习、常规练习、步态训练、矫形器、辅助设备使用、痉挛管理、作业治疗、认知康复、言语和吞咽治疗、水疗、机器人治疗（虚拟现实应用、平衡设备等）、功能性电刺激（FES）应用（如FES自行车）以及视觉康复等治疗方式。除了这些方式，儿科神经学研究还关注非侵入性脑刺激（NIBS）治疗各种儿科神经系统疾病的效果（6）。任何治疗方式要展现有效且持久的治疗效果，必须具有长期影响大脑神经可塑性的功能（7）。理论上，直接作用于大脑皮层或神经元的治疗方法可能比通过外周器官刺激对中枢神经系统进行传统自下而上的调节和重塑更有效地支持神经系统发育和纠正功能障碍（8）。CP的新型诊断和治疗选择之一是经颅磁刺激（TMS），一种NIBS，已被证明可有效改善CP患儿的预后（6）。TMS的目标是通过线圈透过完整颅骨刺激目标区域的神经元及其相关神经网络。这种刺激调节目标皮质区域的神经元活动模式：低频（1-5 Hz）使用时产生抑制效应，高频（5-20 Hz）使用时产生兴奋效应，从而恢复大脑的神经元平衡（9）。

研究表明，rTMS可改善CP患者的运动功能（9）、减轻痉挛（10）、增强平衡控制（11）并改善言语功能（8）。

尽管CP领域TMS研究数量有限引发了一些安全性顾虑，但迄今为止使用rTMS进行的临床试验得出的一个重要结论是：该方法对CP患儿安全且耐受性良好。儿科rTMS领域的任何研究均未报告严重不良事件（12）。然而，极少数情况下，应用过程中可能出现短暂头痛、颈部疼痛、头皮压痛、发红以及面部肌肉刺痛或抽搐。诱发癫痫的报告极为罕见。

尽管如今rTMS在CP患儿治疗中的应用日益普遍，但大多数研究集中在其对上肢功能的影响。仅有一项研究专门纳入了双侧CP患儿；然而，该研究使用功能磁共振成像（fMRI）探讨了rTMS对大脑结构网络破坏的影响，并未报告对临床症状的任何影响（13）。

在我们的研究中，我们旨在探讨rTMS对痉挛性双瘫脑性瘫痪患儿下肢运动功能和痉挛的短期和长期影响。我们计划通过比较接受rTMS联合神经康复计划的患儿与仅接受神经康复计划的患儿来实现这一目标。

文献中需要新的研究来标准化rTMS的处方方法。我们相信，我们的研究将为未来关于痉挛性双瘫CP患儿rTMS方案处方的研究做出贡献。

研究表明，rTMS可改善CP患者的运动功能（9）、减轻痉挛（10）、增强平衡控制（11）并改善言语功能（8）。

3. 研究的预期获益与风险 rTMS是一种无痛、非侵入性且安全的脑刺激方式。尽管CP领域TMS研究数量有限可能引发一些安全性顾虑，但迄今为止进行的临床试验得出的一个重要结论是：该方法对CP患儿安全且耐受性良好（13,14）。rTMS研究中未报告严重不良事件；然而，极少数情况下，应用过程中可能出现短暂头痛、颈部疼痛、头皮压痛、发红以及面部肌肉刺痛或抽搐。诱发癫痫的报告极为罕见。

此外，文献表明“应鼓励将TMS应用纳入儿科神经学领域的实际应用中”（15）。除适用于所有电和磁刺激技术的一般禁忌症外，该方法无特定风险。

本研究设计为一项随机对照、前瞻性、观察性研究。将纳入在安卡拉比尔肯特市医院物理医学与康复医院儿科康复诊所接受住院治疗且符合纳入和排除标准的痉挛性双瘫CP患儿。将获取患者（或其法定监护人）表明自愿参与的知情同意书。

使用G*Power 3.1软件进行功效分析。基于效应量0.70（大效应）、α水平（a）0.05、功效（1-β）0.90以及测量值间中等相关性（0.50），计算出检测组间和测量值间统计学显著差异所需的最小样本量为18（每组9名患者）。为确保稳健性，将纳入总计20名患者，每组10名。患者将根据入组顺序随机分配至两组，每组10人。一组将仅接受神经康复计划，另一组将接受神经康复计划联合rTMS。

神经康复计划包括：每日工作日与物理治疗师进行45分钟治疗（包括关节活动度、拉伸、强化和神经生理学练习）、作业治疗（每周两次，每次30分钟）、儿童发育与教育课程（每周三次，每次20分钟），以及总计10次的下肢机器人康复（每周两次，每次20分钟）。所有儿童都将接受这些治疗。在研究组中，除该神经康复计划外，还将应用rTMS，康复课程在rTMS应用后进行。

将使用Magstim Rapid2磁刺激器（Magstim，Whitland，Dyfed，英国）进行磁刺激。方案包括总计20次治疗（每周5次，持续4周），每次治疗20分钟，频率5 Hz。刺激将使用外径70毫米的八字形线圈，在患儿坐位时置于颅顶中线位置，每次治疗提供总计1500个脉冲。纳入研究的患者将在基线（治疗前）、干预后（治疗后）以及治疗开始后12周随访时进行评估。

5. 患者和志愿者数量、特征及选择依据（年龄范围、性别等） 研究计划纳入20名5至18岁痉挛性双瘫脑性瘫痪儿童（男女均可）。参与者必须合作且定向力正常，粗大运动功能分级系统（GMFCS）为II级或III级。

将记录两组患者的人口统计学数据，如参与者ID、年龄、性别、身高、体重和教育水平，以及临床病史，包括用药、合并症、受累侧、康复史和产前、产时、产后史。

粗大运动功能分级系统（GMFCS）：

这是CP相关研究中广泛使用的分级系统。它是一个有效且可靠的分级量表，用于对CP患儿粗大运动功能受限的严重程度进行分类（16-17）。它通过将CP患儿分为四个年龄组（2岁以下、2-4岁、4-6岁和6-12岁）来定义其主要功能特征。I级患儿在运动功能方面最独立，V级患儿依赖性最强。

双手精细运动功能（BFMF）量表：欧洲脑瘫监测网络（SCPE-NET）建议将痉挛型CP分为单侧或双侧，并将这些定义与下肢的GMFCS水平和上肢的BFMF水平相结合。BFMF是为上肢开发的一种新分类方法，与GMFCS中的五个级别一致（18）。

改良Ashworth量表（MAS）：改良Ashworth量表（MAS）用于评估痉挛的严重程度。关节被被动活动通过其活动范围，并评估感知到的阻力。（MAS 0：肌张力无增加；1：肌张力轻微增加，表现为在活动范围末端出现卡住和释放或最小阻力；1+：肌张力轻微增加，表现为卡住，随后在剩余活动范围不到一半的部分出现最小阻力；2：大部分活动范围内肌张力明显增加，但受累部位易于活动；3：肌张力显著增加，被动活动困难；4：受累部位在屈曲或伸展时僵硬）。

功能性移动量表（FMS）：FMS是一个评估系统，旨在测量干预后可观察到的步行能力变化。FMS根据儿童对轮椅或辅助设备的需求，在三个距离（5米、50米和500米）上对其表现进行分类。与GMFCS不同，FMS水平在骨科手术或其他临床干预后会出现显著变化。

粗大运动功能测量-88（GMFM-88）：GMFM-88是一种用于确定脑性瘫痪儿童运动发育水平的评估方法，其有效性和可靠性已得到充分证实。GMFM的目的是测量儿童“能完成多少动作”，而非运动表现的质量。测试包括五个子部分：躺卧和翻身（A）、坐位（B）、爬行和跪位（C）、站立（D）以及行走、跑步和跳跃（E）。它共包含88个项目：躺卧和翻身部分17项，坐位部分20项，爬行和跪位部分14项，站立部分13项，行走、跑步和爬楼梯部分24项。

粗大运动功能根据每个项目的完成程度进行评估。评分采用Likert量表：如果儿童不能启动活动为0分，独立启动为1分，部分完成为2分，独立完成为3分。最高总分为264分。虽然可以计算总分，但也可以单独计算每个部分的分数。儿童每个部分的分数以百分比计算；然后将所有部分的百分比平均（除以5）得到GMFM-88总分（19）。

在我们的研究中，由于我们将纳入可走动的患者，我们将专门计算D和E部分的分数。

计时起立行走（TUG）测试：“计时起立行走（TUG）测试是一种实用且可靠的工具，用于评估儿童的功能性移动能力、动态平衡和转移技能。它是监测粗大运动功能变化的敏感指标，尤其适用于CP患儿（20）。

测试开始时，儿童坐在有靠背的椅子上。听到指令后，儿童站起，行走3米标记距离，转身，返回，并坐回椅子上。完成此活动所需时间以秒记录。测试期间允许使用日常辅助设备（如助行器、拐杖），但必须记录。

6. 评估地点与评估人员 患者人口统计学数据、粗大运动功能分级系统（GMFCS）、粗大运动功能测量（GMFM）、计时起立行走（TUG）测试、功能性移动量表（FMS）、双手精细运动功能（BFMF）量表和改良Ashworth量表（MAS）的评估将由Özlem KAYNAR ŞİŞMAN博士在Canan Çulha教授指导下，于安卡拉比尔肯特市医院物理医学与康复医院进行。

7. 常规参数与研究特定参数的区别 “记录人口统计学数据（参与者ID、年龄、性别、身高、体重和教育水平）、病史（用药、合并症、受累侧、康复史、既往上肢治疗、产前、产时、产后史）和家族史是常规临床评估的一部分。此外，GMFCS级别和BFMF级别的确定以及使用改良Ashworth量表评估痉挛是常规进行的。相反，计时起立行走（TUG）测试和粗大运动功能测量（GMFM）将专门为本研究目的进行。

8. 预期研究持续时间、开始和结束日期 研究将在获得伦理委员会批准后立即开始。”9. 纳入、排除和退出标准

纳入标准：

年龄在5至18岁之间。

合作且定向力正常（能够听从指令）。

粗大运动功能分级系统（GMFCS）II级或III级。

诊断为痉挛性双瘫脑性瘫痪。

排除标准：

一般健康状况差。

有严重合并症的儿童（例如全盲或部分盲、严重下肢畸形等）。

诊断为癫痫。

有癫痫发作史。

装有心脏起搏器。

有金属植入物（特别是颅脑和颈部区域）。

应用部位有开放性伤口或感染。

在研究入组前6个月内有肉毒毒素注射或手术干预史。

有选择性后根切断术（SPR）手术史。参与者可随时要求退出研究，或发生严重不良事件，或因不遵守研究方案而退出。

10. 研究终止标准

rTMS应用期间发生任何意外不良效应。

rTMS应用后出现癫痫发作。11.数据评估的统计方法 将使用SPSS 25.0版（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）进行统计分析。将使用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性。在描述性分析中，正态分布的连续变量将以均值±标准差表示，而非正态分布的连续变量将以中位数和四分位距（IQR）表示。分类变量将以病例数（n）和百分比（%）表示。

为比较组间定量变量，正态分布数据将使用独立样本T检验，非正态分布数据将使用Mann-Whitney U检验。分类变量将使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。将应用Friedman检验评估组内治疗前和随访评估的变化。p值＜0.05将被认为具有统计学意义。当获得显著结果时，将使用Wilcoxon符号秩检验与Bonferroni校正进行事后两两比较。