Impact van rTMS gecombineerd met neurorevalidatie op motorische functie en spasticiteit van de onderste ledematen bij kinderen met spastische diplegische cerebrale parese

1. Doel en betekenis van het onderzoek Cerebrale parese (CP) is in de meeste landen de meest voorkomende oorzaak van levenslange lichamelijke beperkingen die in de kindertijd worden waargenomen, met een prevalentie variërend van 1,5 tot 2,5 per 1.000 levendgeborenen (1); in ons land is dit percentage 4,4.

CP is een groep blijvende aandoeningen die de ontwikkeling van beweging en houding beïnvloeden, wat leidt tot beperkingen in activiteit, toegeschreven aan niet-progressieve verstoringen die optraden in de zich ontwikkelende foetale of zuigelingenhersenen. Motorische stoornissen bij CP gaan vaak gepaard met sensorische en perceptuele problemen, cognitieve beperkingen, communicatie- en gedragsproblemen, epilepsie en secundaire musculoskeletale problemen (2).

Diplegische CP is het meest voorkomende subtype van spastische CP, waarbij prematuriteit wordt geïdentificeerd als de primaire etiologie. Bij kinderen met spastische diplegie zijn alle vier de ledematen betrokken; de onderste ledematen zijn echter aanzienlijk meer aangedaan dan de bovenste ledematen. Een verlies van fijne motorische vaardigheden wordt vaak waargenomen in de bovenste ledematen (3,4,5).

De meeste kinderen met spastische diplegie kunnen aanzienlijk beperkt raken door deze symptomen, wat een diepgaande impact heeft op het leven van zowel het kind als het hele gezin. Deze situatie onderstreept het belang van uitgebreide CP-revalidatie. Het revalidatieprogramma moet zo vroeg mogelijk worden gestart, rekening houdend met de leeftijd en functionele status van het kind, en moet gedurende hun hele leven worden voortgezet. Bij het plannen van CP-revalidatie moet een geïndividualiseerd programma worden ontwikkeld op basis van de specifieke behoeften van het kind. Ons primaire doel bij CP-revalidatie zou moeten zijn om ervoor te zorgen dat kinderen met een zo minimaal mogelijke mate van beperking deelnemen aan het sociale leven (2).

Bij CP-revalidatie worden therapeutische modaliteiten zoals neurofysiologische oefeningen, conventionele oefeningen, looptraining, orthesen, het gebruik van hulpmiddelen, spasticiteitsmanagement, ergotherapie, cognitieve revalidatie, spraak- en sliktherapie, hydrotherapie, robotbehandelingen (virtuele realiteitstoepassingen, balansapparaten, enz.), Functionele Elektrische Stimulatie (FES) toepassingen (bijv. FES-fietsen) en visuele revalidatie voorgeschreven volgens de conditie en behoeften van de patiënt. Naast deze modaliteiten heeft onderzoek in de kinderneurologie zich gericht op de effectiviteit van Niet-Invasieve Hersenstimulatie (NIBS) voor de behandeling van verschillende pediatrische neurologische aandoeningen (6). Om een effectieve en langdurige therapeutische impact te tonen, moet elke therapeutische modaliteit een functie hebben die op de lange termijn de neuroplasticiteit van de hersenen beïnvloedt (7). Theoretisch kan een behandelmethode die direct inwerkt op de hersenschors of neuronen de ontwikkeling van het zenuwstelsel ondersteunen en disfunctie effectiever corrigeren dan de traditionele bottom-up regulatie en remodeling van het centrale zenuwstelsel via perifere orgaanstimulatie (8). Een van de nieuwe diagnostische en therapeutische opties bij CP is Transcraniële Magnetische Stimulatie (TMS), een type NIBS waarvan is aangetoond dat het effectief is in het verbeteren van de uitkomsten voor kinderen met CP (6). Het doel van TMS is om neuronen in doelgebieden en hun bijbehorende neuronale netwerken te stimuleren door middel van een intacte schedel met behulp van een spoel. Deze stimulatie moduleert het neuronale activiteitspatroon in het doelgebied van de cortex: het bereikt dit door een remmend effect te geven bij gebruik met lage frequenties (1-5 Hz) of een exciterend effect bij gebruik met hoge frequenties (5-20 Hz), waardoor het neuronale evenwicht in de hersenen wordt hersteld (9).

Studies geven aan dat rTMS de motorische functie kan verbeteren (9), spasticiteit kan verminderen (10), de balanscontrole kan verbeteren (11) en de spraakfunctie kan verbeteren (8) bij patiënten met CP.

Hoewel het beperkte aantal studies over TMS bij CP enige aarzeling creëert met betrekking tot veiligheid, is een belangrijke conclusie uit klinische onderzoeken die tot nu toe met rTMS zijn uitgevoerd, dat deze methode veilig en goed verdragen wordt bij kinderen met CP. Er zijn geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd in enige studies binnen het gebied van pediatrische rTMS (12). Echter, voorbijgaande hoofdpijn, nekpijn, gevoeligheid van de hoofdhuid, roodheid en tintelingen of trekkingen van de gezichtsspieren kunnen in zeldzame gevallen optreden tijdens de toepassing. Het induceren van aanvallen is gerapporteerd als een uiterst zeldzame gebeurtenis.

Hoewel het gebruik van rTMS bij de behandeling van kinderen met CP tegenwoordig steeds gebruikelijker wordt, hebben de meeste studies zich gericht op de effecten op de functie van de bovenste ledematen. Slechts één studie specifiek omvatte kinderen met bilaterale CP; die studie onderzocht echter de impact van rTMS op de verstoring van het structurele hersennetwerk met behulp van functionele MRI (fMRI) en rapporteerde geen effecten op klinische symptomen (13).

In onze studie wilden we de korte- en langetermijneffecten van rTMS op de motorische functie van de onderste ledematen en spasticiteit onderzoeken bij kinderen met spastische diplegische cerebrale parese. We zijn van plan dit te bereiken door kinderen die rTMS gecombineerd met een neurologisch revalidatieprogramma ontvangen te vergelijken met kinderen die alleen het neurologisch revalidatieprogramma ontvangen.

Nieuwe studies zijn nodig in de literatuur om de methodologie voor het voorschrijven van rTMS te standaardiseren. We geloven dat onze studie zal bijdragen aan toekomstig onderzoek met betrekking tot het voorschrijven van rTMS-protocollen voor kinderen met spastische diplegische CP.

Studies tonen aan dat rTMS de motorische functie kan verbeteren (9), spasticiteit kan verminderen (10), de balanscontrole kan verbeteren (11) en de spraakfunctie kan verbeteren (8) bij patiënten met CP.

3. Verwachte voordelen en risico's van het onderzoek rTMS is een pijnloze, niet-invasieve en veilige modaliteit van hersenstimulatie. Hoewel het beperkte aantal studies over TMS bij CP enige aarzeling kan creëren met betrekking tot veiligheid, is een belangrijke conclusie uit klinische onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, dat deze methode veilig en goed verdragen wordt bij kinderen met CP (13,14). Er zijn geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd in rTMS-onderzoeken; echter, voorbijgaande hoofdpijn, nekpijn, gevoeligheid van de hoofdhuid, roodheid en tintelingen of trekkingen van de gezichtsspieren kunnen in zeldzame gevallen optreden tijdens de toepassing. Het induceren van aanvallen is gerapporteerd als een uiterst zeldzame gebeurtenis.

Bovendien suggereert de literatuur dat 'TMS-toepassingen moeten worden aangemoedigd voor opname in praktische toepassingen binnen het gebied van de kinderneurologie' (15). Er zijn geen specifieke risico's verbonden aan deze methode, afgezien van de algemene contra-indicaties die van toepassing zijn op alle elektrische en magnetische stimulatietechnieken.

Deze studie is ontworpen als een gerandomiseerd gecontroleerd, prospectief en observationeel onderzoek. Kinderen met spastische diplegische CP die klinische behandeling ontvangen op de Pediatrische Revalidatieklinieken van Ankara Bilkent City Hospital, Fysische Geneeskunde en Revalidatieziekenhuis, en die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria, zullen worden ingeschreven. Geïnformeerde toestemmingsformulieren zullen worden verkregen van de patiënten (of hun wettelijke voogden) die hun vrijwillige deelname aangeven.

Poweranalyse werd uitgevoerd met behulp van G*Power 3.1 software. Gebaseerd op een effectgrootte van 0,70 (groot effect), een alfaniveau (a) van 0,05 en een power (1-beta) van 0,90, met een matige correlatie (0,50) tussen metingen, werd de minimale steekproefomvang die nodig is om een statistisch significant verschil zowel tussen groepen als tussen metingen te detecteren, berekend als 18 (9 patiënten per groep). Om robuustheid te waarborgen, zullen in totaal 20 patiënten worden opgenomen, met 10 patiënten in elke groep. Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan twee groepen van 10 op basis van hun inschrijvingsvolgorde. De ene groep zal alleen het neurologisch revalidatieprogramma ontvangen, terwijl de andere groep het neurologisch revalidatieprogramma gecombineerd met rTMS zal ontvangen.

Het neurologisch revalidatieprogramma bestaat uit 45 minuten dagelijkse sessies op weekdagen met een fysiotherapeut (inclusief bewegingsbereik, stretchen, versterken en neurofysiologische oefeningen), ergotherapie (30 minuten, twee keer per week), kindontwikkeling en educatiesessies (20 minuten, drie keer per week), en in totaal 10 sessies van robotrevalidatie voor de onderste ledematen (20 minuten, twee keer per week). Deze behandelingen zullen aan alle kinderen worden toegediend. In de studie groep zal rTMS worden toegepast naast dit neurologisch revalidatieprogramma, waarbij de revalidatiesessies volgen op de rTMS-toepassing.

Magnetische stimulatie zal worden uitgevoerd met behulp van een Magstim Rapid2 Magnetic Stimulator (Magstim, Whitland, Dyfed, VK). Het protocol omvat in totaal 20 sessies (5 keer per week gedurende 4 weken), waarbij elke sessie 20 minuten duurt met een frequentie van 5 Hz. Stimulatie zal worden geleverd met behulp van een achtvormige spoel met een buitendiameter van 70 mm, gepositioneerd op de middellijn van de schedeltop terwijl de kinderen in zittende positie zijn, waarbij in totaal 1.500 pulsen per sessie worden geleverd. Patiënten die in de studie zijn opgenomen, zullen worden geëvalueerd bij aanvang (pre-behandeling), direct na de interventie (post-behandeling) en bij een 12-weken follow-up vanaf het begin van de behandeling.

5. Aantal patiënten en vrijwilligers, hun kenmerken en reden voor selectie (leeftijdsbereik, geslacht, enz.) De studie is gepland om 20 kinderen (zowel mannelijk als vrouwelijk) met Spastische Diplegische Cerebrale Parese, in de leeftijd tussen 5 en 18 jaar, op te nemen. Deelnemers moeten coöperatief en georiënteerd zijn (in staat om opdrachten op te volgen). Gross Motor Function Classification System (GMFCS) Niveau II of III. Diagnose van Spastische Diplegische Cerebrale Parese.

Exclusiecriteria:

Slechte algemene gezondheidstoestand.

Kinderen met ernstige comorbiditeiten (bijv. totale of gedeeltelijke blindheid, ernstige misvormingen van de onderste ledematen, enz.).

Diagnose van epilepsie.

Geschiedenis van aanvallen.

Aanwezigheid van een hartpacemaker.

Aanwezigheid van metalen implantaten (specifiek in de craniale en cervicale regio's).

Open wonden of infecties op de toepassingsplaats.

Geschiedenis van botulinumtoxine-injectie of chirurgische interventie binnen de 6 maanden voorafgaand aan studie-inschrijving.

Geschiedenis van Selectieve Posterieure Rhizotomie (SPR) chirurgie. Deelnemers kunnen op elk moment op verzoek uit de studie stappen, of als ernstige bijwerkingen optreden, of vanwege niet-naleving van het studieprotocol.

10. Studiebeëindigingscriteria

Optreden van enige onverwachte bijwerkingen tijdens de rTMS-toepassing.

Ontwikkeling van aanvallen na de rTMS-toepassing.

11.

Statistische methoden voor gegevensevaluatie Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SPSS versie 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS). De normaliteit van de gegevensverdeling zal worden beoordeeld met behulp van de Shapiro-Wilk test. In beschrijvende analyses zullen continue variabelen met normale verdeling worden uitgedrukt als gemiddelde pm standaarddeviatie, terwijl niet-normaal verdeelde continue variabelen worden gepresenteerd als mediaan en interkwartielbereik (IQR). Categorische variabelen zullen worden uitgedrukt als het aantal gevallen (n) en percentages (%).

Om kwantitatieve variabelen tussen groepen te vergelijken, zal de Independent Samples T-test worden gebruikt voor normaal verdeelde gegevens, en de Mann-Whitney U test voor niet-normaal verdeelde gegevens. Categorische variabelen zullen worden vergeleken met behulp van de Chi-kwadraat test of Fisher's Exact test. De Friedman test zal worden toegepast om intra-groepsveranderingen te evalueren over pre-behandeling en follow-up beoordelingen. Een p-waarde van < 0,05 zal als statistisch significant worden beschouwd. Wanneer significante resultaten worden verkregen, zullen post-hoc paarsgewijze vergelijkingen worden uitgevoerd met behulp van de Wilcoxon Signed-Rank test met Bonferroni-correctie.