rTMS:n ja neurorehabilitaation yhteisvaikutus alaraajojen motoriseen toimintaan ja spastisuuteen lapsilla, joilla on spastinen dipleeginen CP

1. Tutkimuksen tavoite ja merkitys Aivohalvaus (CP) on yleisin syy elinikäiseen fyysiseen vammaisuuteen, jota havaistaan lapsuudessa useimmissa maissa, ja sen esiintyvyys vaihtelee 1,5–2,5 tuhannesta elävästä syntymästä (1); maassamme tämä luku on 4,4.

CP on ryhmä pysyviä häiriöitä, jotka vaikuttavat liikkeen ja asennon kehitykseen ja johtavat toiminnan rajoittumiseen, johtuen ei-etenevistä häiriöistä, jotka ovat tapahtuneet kehittyvässä sikiön tai vauvan aivoissa. CP:n liikehäiriöt liittyvät usein aistien ja havainnoinnin ongelmiin, kognitiivisiin heikkouksiin, kommunikaatio- ja käyttäytymisongelmiin, epilepsiaan ja sekundaarisiin tukielinongelmiin (2).

Dipleeginen CP on yleisin spastisen CP:n alatyyppi, ja ennenaikaisuus on tunnistettu sen ensisijaiseksi syyksi. Lasten, joilla on spastinen diplegia, kaikki neljä raajaa ovat vaikutuksessa; kuitenkin alaraajat ovat huomattavasti enemmän vaikutuksessa kuin yläraajat. Hienomotoristen taitojen menetys havaitaan usein yläraajoissa (3,4,5).

Useimmat lapset, joilla on spastinen diplegia, voivat tulla merkittävästi vammautuneiksi näiden oireiden vuoksi, mikä vaikuttaa syvästi sekä lapsen että koko perheen elämään. Tämä tilanne korostaa kattavan CP-kuntoutuksen tärkeyttä. Kuntoutusohjelman tulisi aloittaa mahdollisimman aikaisin, ottaen huomioon lapsen ikä ja toimintataso, ja sen on jatkuttava koko eliniän ajan. Suunniteltaessa CP-kuntoutusta, tulisi kehittää yksilöllinen ohjelma perustuen lapsen erityistarpeisiin. Päätavoitteemme CP-kuntoutuksessa tulisi olla varmistaa, että lapset osallistuvat sosiaaliseen elämään mahdollisimman vähäisellä vammaisuuden tasolla (2).

CP-kuntoutuksessa määrätään terapiamenetelmiä, kuten neurofysiologisia harjoitteita, perinteisiä harjoitteita, kävelykoulutusta, ortotekniikkaa, apuvälineiden käyttöä, spastisuuden hallintaa, toimintaterapiaa, kognitiivista kuntoutusta, puhe- ja nielemisterapiaa, hydroterapiaa, robotiikkahoitoja (virtuaalitodellisuussovellukset, tasapainolaitteet jne.), toiminnallisia sähköärsykekäyttöjä (FES) (esim. FES-pyöräily) ja visuaalista kuntoutusta potilaan tilan ja tarpeiden mukaan. Näiden menetelmien ohella lastenneurologian tutkimus on keskittynyt ei-invasiivisen aivostimulaation (NIBS) tehokkuuteen erilaisten lastenneurologisten häiriöiden hoidossa (6). Jotta mikä tahansa terapiamenetelmä osoittaisi tehokkaan ja pitkäkestoisen terapiamuutoksen, sen täytyy omata toiminto, joka vaikuttaa aivojen neuroplastisuuteen pitkällä aikavälillä (7). Teoreettisesti hoitomenetelmä, joka vaikuttaa suoraan aivokuoreen tai neuroneihin, voi tukea hermoston kehitystä ja korjata toimintahäiriön tehokkaammin kuin perinteinen alhaalta ylös -sääntely ja uudelleenmuotoilu keskushermostossa ääreiselimien stimulaation kautta (8). Yksi uusista diagnostisista ja terapeuttisista vaihtoehdoista CP:ssä on transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS), NIBS:n tyyppi, joka on osoittautunut tehokkaaksi parantamaan lasten, joilla on CP, tuloksia (6). TMS:n tavoitteena on stimuloida neuroneita kohdealueilla ja niihin liittyvissä neuroniverkostoissa ehjän kallon läpi käyttäen kela. Tämä stimulaatio moduloi neuronitoiminnan mallia kohde-aivokuorialueella: se saavuttaa tämän tarjoamalla inhibiittorisen vaikutuksen, kun sitä käytetään matalilla taajuuksilla (1–5 Hz), tai eksitatorisen vaikutuksen, kun sitä käytetään korkeilla taajuuksilla (5–20 Hz), palauttaen näin neuronitasapainon aivoissa (9).

Tutkimukset osoittavat, että rTMS voi parantaa motorista toimintaa (9), vähentää spastisuutta (10), parantaa tasapainon hallintaa (11) ja parantaa puhetoimintaa (8) potilailla, joilla on CP.

Vaikka rajallinen määrä TMS-tutkimuksia CP:ssä aiheuttaa jonkin verran epäröintiä turvallisuuden suhteen, merkittävä johtopäätös kliinisistä tutkimuksista, joita on toteutettu rTMS:llä tähän mennessä, on, että tämä menetelmä on turvallinen ja hyvin siedetty lapsilla, joilla on CP. Yhtäkään vakavaa haittatapausta ei ole raportoitu missään lasten rTMS:n alan tutkimuksissa (12). Kuitenkin ohimeneviä päänsärkyjä, niskakipua, päänahan arkuutta, punoitusta ja kasvolihasten pistelyä tai nykimää voi harvinaisissa tapauksissa esiintyä sovelluksen aikana. Kouristusten aiheuttaminen on raportoitu erittäin harvinaiseksi tapahtumaksi.

Vaikka rTMS:n käyttö lasten, joilla on CP, hoidossa on tänään yhä yleisempää, useimmat tutkimukset ovat keskittyneet sen vaikutuksiin yläraajojen toimintaan. Vain yksi tutkimus sisälsi erityisesti lapsia, joilla on kaksipuolinen CP; kuitenkin kyseinen tutkimus tutki rTMS:n vaikutusta aivojen rakenteellisen verkon häiriöihin käyttäen toiminnallista magneettikuvaus (fMRI) eikä raportoinut vaikutuksista kliinisiin oireisiin (13).

Tutkimuksessamme pyrimme tutkimaan rTMS:n lyhyen ja pitkän aikavälin vaikutuksia alaraajojen motoriseen toimintaan ja spastisuuteen lapsilla, joilla on spastinen dipleeginen aivohalvaus. Suunnittelemme saavuttavamme tämän vertaamalla lapsia, jotka saavat rTMS:ää yhdistettynä neurologiseen kuntoutusohjelmaan, lapsiin, jotka saavat vain neurologisen kuntoutusohjelman.

Kirjallisuudessa tarvitaan uusia tutkimuksia rTMS:n määräämismenetelmän standardisoimiseksi. Uskomme, että tutkimuksemme myötävaikuttaa tuleviin tutkimuksiin koskien rTMS-protokollien määräämistä lapsille, joilla on spastinen dipleeginen CP.

Tutkimukset osoittavat, että rTMS voi parantaa motorista toimintaa (9), vähentää spastisuutta (10), parantaa tasapainon hallintaa (11) ja parantaa puhetoimintaa (8) potilailla, joilla on CP.

3. Tutkimuksen odotetut hyödyt ja riskit rTMS on kivuton, ei-invasiivinen ja turvallinen aivostimulaatiomenetelmä. Vaikka rajallinen määrä TMS-tutkimuksia CP:ssä voi aiheuttaa jonkin verran epäröintiä turvallisuuden suhteen, merkittävä johtopäätös tähän mennessä suoritetuista kliinisistä tutkimuksista on, että tämä menetelmä on turvallinen ja hyvin siedetty lapsilla, joilla on CP (13,14). Yhtäkään vakavaa haittatapausta ei ole raportoitu rTMS-tutkimuksissa; kuitenkin ohimeneviä päänsärkyjä, niskakipua, päänahan arkuutta, punoitusta ja kasvolihasten pistelyä tai nykimää voi harvinaisissa tapauksissa esiintyä sovelluksen aikana. Kouristusten aiheuttaminen on raportoitu erittäin harvinaiseksi tapahtumaksi.

Lisäksi kirjallisuus viittaa siihen, että 'TMS-sovelluksia tulisi kannustaa sisällyttämään käytännön sovelluksiin lastenneurologian alalla' (15). Tälle menetelmälle ei liity erityisiä riskejä, paitsi yleiset vasta-aiheet, jotka koskevat kaikkia sähköisiä ja magneettisia stimulaatiotekniikoita.

Tämä tutkimus on suunniteltu satunnaistetuksi kontrolloiduksi, prospektiiviseksi ja havainnoivaksi tutkimukseksi. Mukaan otetaan lapsia, joilla on spastinen dipleeginen CP ja jotka saavat sairaalahoitoa Ankara Bilkent City Hospitalin, Fysiatrian ja kuntoutuksen sairaalan lastenkuntoutusklinikoilla ja jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit. Potilailta (tai heidän laillisilta huoltajiltaan) saadaan tietoon perustuvat suostumuslomakkeet, jotka osoittavat heidän vapaaehtoisen osallistumisensa.

Tehoanalyysi suoritettiin käyttäen G*Power 3.1 -ohjelmistoa. Perustuen 0,70:n vaikutuskoon (suuri vaikutus), 0,05:n alfatasoon (a) ja 0,90:n tehoon (1-beta), sekä kohtalaiseen korrelaatioon (0,50) mittauksien välillä, laskettiin vähimmäisotoskoko, joka tarvitaan tilastollisesti merkitsevän eron havaitsemiseksi sekä ryhmien välillä että mittauksien väliksi 18 (9 potilasta per ryhmä). Varmistamaan robustisuuden, mukaan otetaan yhteensä 20 potilasta, 10 potilasta kussakin ryhmässä. Potilaat satunnaistetaan kahteen 10 potilaan ryhmään heidän rekisteröitymisjärjestyksensä perusteella. Yksi ryhmä saa vain neurologisen kuntoutusohjelman, kun taas toinen ryhmä saa neurologisen kuntoutusohjelman yhdistettynä rTMS:ään.

Neurologinen kuntoutusohjelma koostuu 45 minuutin arkipäiväsessioista fysioterapeutin kanssa (mukaan lukien liikelaajuus-, venytys-, vahvistus- ja neurofysiologiset harjoitteet), toimintaterapiasta (30 minuuttia, kahdesti viikossa), lapsen kehitys- ja koulutussessioista (20 minuuttia, kolmesti viikossa) ja yhteensä 10 sessiota alaraajojen robotiikkakuntoutusta (20 minuuttia, kahdesti viikossa). Nämä hoidot annetaan kaikille lapsille. Tutkimusryhmässä rTMS:ää sovelletaan tämän neurologisen kuntoutusohjelman lisäksi, kuntoutussessiot tapahtuen rTMS-sovelluksen jälkeen.

Magneettistimulaatio suoritetaan käyttäen Magstim Rapid2 Magnetic Stimulator -laitetta (Magstim, Whitland, Dyfed, UK). Protokolla sisältää yhteensä 20 sessiota (5 kertaa viikossa 4 viikon ajan), jokainen sessio kestää 20 minuuttia 5 Hz:n taajuudella. Stimulaatio toimitetaan käyttäen 70 mm ulkohalkaisijan kahdeksikon muotoista kelaa, joka asetetaan kallon huipun keskilinjalle lasten istuessa, tarjoten yhteensä 1 500 pulssia per sessio. Tutkimukseen sisällytetyt potilaat arvioidaan alussa (ennen hoitoa), välittömästi intervention jälkeen (hoidon jälkeen) ja 12 viikon seurannassa hoidon alusta.

5. Potilaiden ja vapaaehtoisten määrä, heidän ominaisuutensa ja valinnan perusteet (ikäalue, sukupuoli jne.) Tutkimukseen suunnitellaan sisällytettävän 20 lasta (sekä poikia että tyttöjä), joilla on spastinen dipleeginen aivohalvaus, ikä 5–18 vuotta. Osallistujien on oltava yhteistyökykyisiä ja orientoituneita (kykeneviä seuraamaan ohjeita). Gros Motor Function Classification System (GMFCS) -taso II tai III.

Demografiset tiedot, kuten osallistujan tunnus, ikä, sukupuoli, pituus, paino ja koulutustaso, sekä kliininen historia, mukaan lukien lääkitys, komorbiditeetit, vaikutetut puolet, kuntoutushistoria ja ennen synnytystä, synnytysaikana ja synnytyksen jälkeen tapahtunut historia, kirjataan molempien tutkimusryhmien potilaille.

Gros Motor Function Classification System (GMFCS):

Tämä on laajasti käytetty luokittelujärjestelmä CP:hen liittyvässä tutkimuksessa. Se on validi ja luotettava asteikko lasten, joilla on CP, gross motoristen toimintojen rajoitusten vakavuuden luokittelemiseksi (16–17). Se määrittelee lasten, joilla on CP, pääasialliset toiminnalliset ominaisuudet jakamalla heidät neljään ikäryhmään: alle 2-vuotiaat, 2–4-vuotiaat, 4–6-vuotiaat ja 6–12-vuotiaat. Tason I lapset ovat riippumattomimpia motorisissa toiminnoissa, kun taas tason V lapset ovat riippuvaisimpia.

Bimanual Fine Motor Function (BFMF) -asteikko: Surveillance of Cerebral Palsy in Europe Network (SCPE-NET) on ehdottanut spastisen CP:n luokittelemista yksipuoliseksi tai kaksipuoliseksi ja yhdistää nämä määritelmät GMFCS-tasoihin alaraajoille ja BFMF-tasoihin yläraajoille. BFMF on uusi luokittelumenetelmä, joka on kehitetty yläraajoille, yhdenmukainen viiden tason kanssa, jotka löytyvät GMFCS:stä (18).

Modified Ashworth Scale (MAS): Modified Ashworth Scale (MAS) käytetään spastisuuden vakavuuden arvioimiseen. Nivel liikutetaan passiivisesti sen liikelaajuuden läpi, ja havaittu vastus arvioidaan. (MAS 0: Ei lisäystä lihasjänteessä; 1: Lievä lisäys lihasjänteessä, ilmenee tarttumalla ja vapauttamalla tai minimaalisella vastuksella liikelaajuuden lopussa; 1+: Lievä lisäys lihasjänteessä, ilmenee tarttumalla, jota seuraa minimaalinen vastus alle puolessa jäljellä olevasta liikelaajuudesta; 2: Selkeämpi lisäys lihasjänteessä suurimmassa osassa liikelaajuutta, mutta vaikutetut osat liikkuvat helposti; 3: Huomattava lisäys lihasjänteessä, passiivinen liike vaikeaa; 4: Vaikutetut osat jäykistyneet taivutuksessa tai ojennuksessa).

Functional Mobility Scale (FMS): FMS on arviointijärjestelmä, joka on suunniteltu mittaamaan kävelykyvyn muutoksia, joita voidaan havaita interventioiden jälkeen. FMS luokittelee lasten suorituksen kolmen etäisyyden (5, 50 ja 500 metriä) yli perustuen heidän tarpeeseensa pyörätuolille tai apuvälineille. Toisin kuin GMFCS, merkittäviä muutoksia FMS-tasoissa havaitaan ortopedisen kirurgian tai muiden kliinisten interventioiden jälkeen.

Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88): GMFM-88 on arviointimenetelmä, jota käytetään lasten, joilla on aivohalvaus, motorisen kehitystason määrittämiseen, ja sen validius ja luotettavuus on hyvin vahvistettu. GMFM:n tarkoitus on mitata "kuinka paljon liikettä" lapsi voi suorittaa sen sijaan, että mitattaisiin motorisen suorituksen laatua. Testi koostuu viidestä osiosta: Makuu ja kääntyminen (A), Istuminen (B), Konttaaminen ja polvistuminen (C), Seisominen (D) ja Kävely, juoksu ja hyppiminen (E). Se sisältää yhteensä 88 kohdetta: 17 makuu- ja kääntymisosiossa, 20 istumisosiossa, 14 konttaamis- ja polvistumisosiossa, 13 seisomisosiossa ja 24 kävely-, juoksu- ja portaita nousuosiossa.

Gross motoriset toiminnot arvioidaan perustuen kunkin kohteen saavuttamisen asteeseen. Pisteytys suoritetaan käyttäen Likert-asteikkoa: 0, jos lapsi ei voi aloittaa toimintaa, 1, jos hän aloittaa sen itsenäisesti, 2, jos hän suorittaa sen osittain, ja 3, jos hän suorittaa sen itsenäisesti. Maksimi kokonaispistemäärä on 264. Vaikka kokonaispistemäärä voidaan laskea, on myös mahdollista laskea pisteet jokaiselle osiolle erikseen. Lapsen pistemäärä jokaiselle osiolle lasketaan prosentteina; kaikkien osioiden prosentit keskiarvotetaan sitten (jaetaan 5:llä) saadakseen kokonais-GMFM-88-pistemäärän (19).

Tutkimuksessamme, koska otamme mukaan käveleviä potilaita, laskemme erityisesti osioiden D ja E pisteet.

Timed Up and Go (TUG) -testi: "Timed Up and Go (TUG) -testi on käytännöllinen ja luotettava työkalu, jota käytetään lasten toiminnallisen liikkuvuuden, dynaamisen tasapainon ja siirtymätaitojen arvioimiseen. Se on herkkä mittari gross motoristen toimintojen muutosten seurantaan, erityisesti lapsilla, joilla on CP (20).

Testi alkaa lapsen istuessa tuolissa, jossa on selkänoja. Käskyn saatuaan lapsi nousee ylös, kävelee merkittyä 3 metrin matkaa, kääntyy ympäri, palaa takaisin ja istuutuu takaisin tuoliin. Tähän toimintaan käytetty aika tallennetaan sekunteina. Päivittäisten apuvälineiden (esim. kävelytelineet, kainalosauvat) käyttö on sallittua testin aikana, mutta se on dokumentoitava.

6. Arviointien sijainti ja arvioivan henkilöstön tiedot Potilaiden demografisten tietojen, Gross Motor Function Classification System (GMFCS), Gross Motor Function Measure (GMFM), Timed Up and Go (TUG) -testin, Functional Mobility Scale (FMS), Bimanual Fine Motor Function (BFMF) -asteikon ja Modified Ashworth Scale (MAS) arviointi suoritetaan Dr. Özlem KAYNAR ŞİŞMAN toimesta, Prof. Dr. Canan Çulhan valvonnassa, Ankara Bilkent City Hospitalin, Fysiatrian ja kuntoutuksen sairaalassa.

7. Ero rutiiniparametrien ja tutkimukseen erityisesti liittyvien parametrien välillä "Demografisten tietojen (osallistujan tunnus, ikä, sukupuoli, pituus, paino ja koulutustaso), lääketieteellisen historian (lääkitys, komorbiditeetit, vaikutetut puolet, kuntoutushistoria, aiemmat yläraajahoitojen, ennen synnytystä, synnytysaikana ja synnytyksen jälkeen tapahtunut historia) ja perhehistorian tallentaminen on osa rutiinikliinistä arviointia. Lisäksi GMFCS-tasojen, BFMF-tasojen määrittäminen ja spastisuuden arviointi Modified Ashworth Scale -asteikolla suoritetaan rutiininomaisesti. Sen sijaan Timed Up and Go (TUG) -testi ja Gross Motor Function Measure (GMFM) suoritetaan erityisesti tämän tutkimuksen tarkoituksiin.

8. Ennakoitu tutkimuksen kesto, aloitus- ja päättymispäivät Tutkimus aloitetaan välittömästi eettisen toimikunnan hyväksynnän saamisen jälkeen." 9. Sisällyttämis-, poissulkemis- ja keskeyttämiskriteerit

Sisällyttämiskriteerit:

Ikä 5–18 vuotta.

Yhteistyökykyinen ja orientoitunut (kykenevä seuraamaan ohjeita).

Gross Motor Function Classification System (GMFCS) -taso II tai III.

Spastisen dipleegisen aivohalvauksen diagnoosi.

Poissulkemiskriteerit:

Huono yleinen terveydentila.

Lapset, joilla on vakavia komorbiditeetteja (esim. täydellinen tai osittainen sokeus, vakavat alaraajojen epämuodostumat jne.).

Epilepsian diagnoosi.

Kouristushistoria.

Sydämentahdistimen läsnäolo.

Metalli-implanttien läsnäolo (erityisesti kallon ja kaulan alueilla).

Avoimet haavat tai infektiot sovellusalueella.

Botuliinitoksiini-injektioiden tai kirurgisen interventioiden historia 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista.

Selective Posterior Rhizotomy (SPR) -kirurgian historia. Osallistujat voivat keskeyttää tutkimuksen milloin tahansa pyynnöstä, tai jos vakavia haittatapahtumia tapahtuu, tai tutkimusprotokollan noudattamattomuuden vuoksi.

10. Tutkimuksen lopettamiskriteerit

Odottamattomien haittavaikutusten esiintyminen rTMS-sovelluksen aikana.

Kouristusten kehittyminen rTMS-sovelluksen jälkeen. 11. Tietojen arvioinnin tilastolliset menetelmät Tilastoanalyysi suoritetaan käyttäen SPSS-versiota 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Tietojen jakauman normaalisuus arvioidaan käyttäen Shapiro-Wilk-testiä. Kuvailevissa analyyseissä normaalijakautuneet jatkuvat muuttujat ilmaistaan keskiarvona pm standardipoikkeama, kun taas ei-normaalisti jakautuneet jatkuvat muuttujat esitetään mediaanina ja interkvartiilialueena (IQR). Kategoriset muuttujat ilmaistaan tapausmääränä (n) ja prosentteina (%).

Kvantitatiivisten muuttujien vertaamiseksi ryhmien välillä käytetään Independent Samples T-testiä normaalisti jakautuneille tiedoille, ja Mann-Whitney U -testiä ei-normaalisti jakautuneille tiedoille. Kategorisia muuttujia verrataan käyttäen Chi-Square-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä. Friedman-testiä sovelletaan ryhmän sisäisten muutosten arvioimiseen ennen hoitoa ja seuranta-arviointien yli. P-arvoa < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Kun saadaan merkitseviä tuloksia, post-hoc parivertailut suoritetaan käyttäen Wilcoxon Signed-Rank -testiä Bonferroni-korjauksella.