Vliv kombinované terapie rTMS s neurorehabilitací na motorické funkce dolních končetin a spasticitu u dětí se spastickou diplegickou mozkovou obrnou

1. Cíl a význam výzkumu Dětská mozková obrna (DMO) je nejčastější příčinou celoživotního tělesného postižení pozorovaného v dětství ve většině zemí, s prevalencí v rozmezí od 1,5 do 2,5 na 1 000 živě narozených (1); v naší zemi je tato míra 4,4.

DMO je skupina trvalých poruch ovlivňujících vývoj pohybu a držení těla, vedoucích k omezení aktivity, připisovaných neprogresivním poruchám, které se vyskytly v vyvíjejícím se fetálním nebo kojeneckém mozku. Motorické poruchy u DMO jsou často doprovázeny senzorickými a percepčními problémy, kognitivními poruchami, komunikačními a behaviorálními problémy, epilepsií a sekundárními muskuloskeletálními problémy (2).

Diplegická DMO je nejčastějším podtypem spastické DMO, s předčasným narozením identifikovaným jako primární etiologie. U dětí se spastickou diplegií jsou postiženy všechny čtyři končetiny; nicméně dolní končetiny jsou výrazně více postiženy než horní končetiny. Ztráta jemné motoriky je často pozorována na horních končetinách (3,4,5).

Většina dětí se spastickou diplegií se může stát výrazně postiženými kvůli těmto příznakům, což hluboce ovlivňuje životy jak dítěte, tak celé rodiny. Tato situace zdůrazňuje důležitost komplexní rehabilitace DMO. Rehabilitační program by měl být zahájen co nejdříve, s ohledem na věk dítěte a funkční stav, a musí pokračovat po celý jejich život. Při plánování rehabilitace DMO by měl být vyvinut individualizovaný program na základě specifických potřeb dítěte. Naším primárním cílem v rehabilitaci DMO by mělo být zajistit, aby se děti účastnily společenského života s co nejnižší možnou úrovní postižení (2).

V rehabilitaci DMO jsou terapeutické modality jako neurofyziologická cvičení, konvenční cvičení, trénink chůze, ortézy, používání pomůcek, management spasticity, ergoterapie, kognitivní rehabilitace, řečová a polykací terapie, hydroterapie, robotické léčby (aplikace virtuální reality, rovnovážná zařízení atd.), aplikace Funkční elektrické stimulace (FES) (např. FES cyklistika) a vizuální rehabilitace předepisovány podle stavu a potřeb pacienta. Spolu s těmito modalitami se výzkum v dětské neurologii zaměřil na účinnost Neinvazivní mozkové stimulace (NIBS) pro léčbu různých dětských neurologických poruch (6). Aby jakákoli terapeutická modalita prokázala účinný a dlouhotrvající terapeutický dopad, musí mít funkci, která dlouhodobě ovlivňuje neuroplasticitu mozku (7). Teoreticky může léčebná metoda působící přímo na mozkovou kůru nebo neurony podporovat vývoj nervového systému a korigovat dysfunkci účinněji než tradiční bottom-up regulace a remodelace centrálního nervového systému prostřednictvím stimulace periferních orgánů (8) Jednou z nových diagnostických a terapeutických možností u DMO je Transcraniální magnetická stimulace (TMS), typ NIBS, u které bylo prokázáno, že je účinná při zlepšování výsledků u dětí s DMO (6). Cílem TMS je stimulovat neurony v cílových oblastech a jejich přidružených neuronálních sítích přes neporušenou lebku pomocí cívky. Tato stimulace moduluje vzorec neuronální aktivity v cílové kortikální oblasti: dosahuje toho tím, že poskytuje inhibiční účinek při použití nízkých frekvencí (1-5 Hz) nebo excitační účinek při použití vysokých frekvencí (5-20 Hz), čímž obnovuje neuronální rovnováhu v mozku (9).

Studie naznačují, že rTMS může zlepšit motorickou funkci (9), snížit spasticitu (10), zlepšit kontrolu rovnováhy (11) a zlepšit řečovou funkci (8) u pacientů s DMO.

Ačkoli omezený počet studií o TMS u DMO vytváří určité váhání ohledně bezpečnosti, významný závěr vyvozený z klinických studií provedených s rTMS doposud je, že tato metoda je bezpečná a dobře tolerovaná u dětí s DMO. V žádných studiích v oblasti pediatrické rTMS nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody (12). Nicméně během aplikace se ve vzácných případech mohou vyskytnout přechodné bolesti hlavy, bolesti krku, citlivost pokožky hlavy, zarudnutí a brnění nebo záškuby obličejových svalů. Vyvolání záchvatu bylo hlášeno jako extrémně vzácný výskyt.

Zatímco použití rTMS v léčbě dětí s DMO je dnes stále běžnější, většina studií se zaměřila na její účinky na funkci horních končetin. Pouze jedna studie konkrétně zahrnovala děti s bilaterální DMO; nicméně tato studie zkoumala dopad rTMS na narušení strukturní mozkové sítě pomocí funkční MRI (fMRI) a nehlásila žádné účinky na klinické příznaky (13).

V naší studii jsme si stanovili za cíl prozkoumat krátkodobé a dlouhodobé účinky rTMS na motorickou funkci dolních končetin a spasticitu u dětí se spastickou diplegickou dětskou mozkovou obrnou. Plánujeme toho dosáhnout porovnáním dětí přijímajících rTMS kombinovanou s neurologickým rehabilitačním programem proti těm přijímajícím pouze neurologický rehabilitační program.

V literatuře jsou vyžadovány nové studie pro standardizaci metodologie předepisování rTMS. Věříme, že naše studie přispěje k budoucímu výzkumu týkajícímu se předepisování protokolů rTMS pro děti se spastickou diplegickou DMO.

Studie demonstrují, že rTMS může zlepšit motorickou funkci (9), snížit spasticitu (10), zlepšit kontrolu rovnováhy (11) a zlepšit řečovou funkci (8) u pacientů s DMO.

3. Očekávané přínosy a rizika výzkumu rTMS je bezbolestná, neinvazivní a bezpečná modalita mozkové stimulace. Ačkoli omezený počet studií o TMS u DMO může vytvářet určité váhání ohledně bezpečnosti, významný závěr z klinických studií provedených doposud je, že tato metoda je bezpečná a dobře tolerovaná u dětí s DMO (13,14). Ve studiích rTMS nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody; nicméně během aplikace se ve vzácných případech mohou vyskytnout přechodné bolesti hlavy, bolesti krku, citlivost pokožky hlavy, zarudnutí a brnění nebo záškuby obličejových svalů. Vyvolání záchvatu bylo hlášeno jako extrémně vzácný výskyt.

Dále literatura naznačuje, že 'aplikace TMS by měly být podporovány pro zařazení do praktických aplikací v oblasti dětské neurologie' (15). Neexistují žádná specifická rizika spojená s touto metodou, kromě obecných kontraindikací platných pro všechny elektrické a magnetické stimulační techniky.

Tato studie je navržena jako randomizovaná kontrolovaná, prospektivní a observační studie. Budou zařazeny děti se spastickou diplegickou DMO, které přijímají lůžkovou léčbu na Dětských rehabilitačních klinikách Ankarské nemocnice Bilkent City, Nemocnice fyzikální medicíny a rehabilitace, a které splňují kritéria pro zařazení a vyloučení. Od pacientů (nebo jejich zákonných zástupců) budou získány informované souhlasné formuláře naznačující jejich dobrovolnou účast.

Analýza síly byla provedena pomocí softwaru G*Power 3.1. Na základě velikosti účinku 0,70 (velký účinek), hladiny alfa (a) 0,05 a síly (1-beta) 0,90, s mírnou korelací (0,50) mezi měřeními, byla vypočtena minimální velikost vzorku potřebná k detekci statisticky významného rozdílu jak mezi skupinami, tak mezi měřeními jako 18 (9 pacientů na skupinu). Pro zajištění robustnosti bude zahrnuto celkem 20 pacientů, s 10 pacienty v každé skupině. Pacienti budou náhodně přiděleni do dvou skupin po 10 na základě jejich pořadí zařazení. Jedna skupina bude přijímat pouze neurologický rehabilitační program, zatímco druhá skupina bude přijímat neurologický rehabilitační program kombinovaný s rTMS.

Neurologický rehabilitační program se skládá z 45minutových denních sezení ve všední dny s fyzioterapeutem (včetně rozsahu pohybu, protahování, posilování a neurofyziologických cvičení), ergoterapie (30 minut, dvakrát týdně), sezení dětského vývoje a vzdělávání (20 minut, třikrát týdně) a celkem 10 sezení robotické rehabilitace dolních končetin (20 minut, dvakrát týdně). Tyto léčby budou podávány všem dětem. Ve studijní skupině bude rTMS aplikována navíc k tomuto neurologickému rehabilitačnímu programu, přičemž rehabilitační sezení budou následovat po aplikaci rTMS.

Magnetická stimulace bude provedena pomocí stimulátoru Magstim Rapid2 Magnetic Stimulator (Magstim, Whitland, Dyfed, UK). Protokol zahrnuje celkem 20 sezení (5krát týdně po dobu 4 týdnů), přičemž každé sezení trvá 20 minut při frekvenci 5 Hz. Stimulace bude dodávána pomocí cívky ve tvaru osmičky s vnějším průměrem 70 mm umístěné na středové linii lebečního vrcholu, zatímco děti jsou v sedě, poskytující celkem 1 500 pulsů na sezení. Pacienti zařazení do studie budou hodnoceni na výchozím stavu (před léčbou), bezprostředně po intervenci (po léčbě) a při 12týdenním sledování od začátku léčby.

5. Počet pacientů a dobrovolníků, jejich charakteristiky a odůvodnění výběru (věkové rozmezí, pohlaví atd.) Studie je plánována zahrnout 20 dětí (obojího pohlaví) se Spastickou Diplegickou Dětskou Mozkovou Obrnou, ve věku mezi 5 a 18 lety. Účastníci musí být kooperativní a orientovaní (schopní následovat příkazy), s úrovní Klasifikačního systému hrubé motorické funkce (GMFCS) II nebo III.

Demografická data jako ID účastníka, věk, pohlaví, výška, hmotnost a vzdělávací úroveň, stejně jako klinická anamnéza včetně léků, komorbidit, postižené strany, rehabilitační anamnézy a prenatální, natální a postnatální anamnézy, budou zaznamenány pro pacienty v obou studijních skupinách.

Klasifikační systém hrubé motorické funkce (GMFCS):

Toto je široce používaný klasifikační systém ve výzkumu souvisejícím s DMO. Je to platná a spolehlivá škála pro klasifikaci závažnosti omezení hrubé motorické funkce u dětí s DMO (16-17). Definuje hlavní funkční charakteristiky dětí s DMO rozdělením do čtyř věkových skupin: do 2 let, 2-4 roky, 4-6 let a 6-12 let. Děti na Úrovni I jsou nejnezávislejší v motorických funkcích, zatímco děti na Úrovni V jsou nejzávislejší.

Škála obouruční jemné motorické funkce (BFMF): Síť pro sledování dětské mozkové obrny v Evropě (SCPE-NET) navrhla klasifikovat spastickou DMO jako unilaterální nebo bilaterální a kombinovat tyto definice s úrovněmi GMFCS pro dolní končetiny a úrovněmi BFMF pro horní končetiny. BFMF je nová klasifikační metoda vyvinutá pro horní končetiny, konzistentní s pěti úrovněmi nalezenými v GMFCS (18).

Modifikovaná Ashworthova škála (MAS): Modifikovaná Ashworthova škála (MAS) se používá k hodnocení závažnosti spasticity. Kloub je pasivně pohybován v jeho rozsahu pohybu a vnímaný odpor je hodnocen. (MAS 0: Žádné zvýšení svalového tonu; 1: Mírné zvýšení svalového tonu, projevující se zachycením a uvolněním nebo minimálním odporem na konci rozsahu pohybu; 1+: Mírné zvýšení svalového tonu, projevující se zachycením, následovaným minimálním odporem po méně než polovinu zbývajícího rozsahu pohybu; 2: Výraznější zvýšení svalového tonu po většinu rozsahu pohybu, ale postižená část(i) snadno pohybována; 3: Podstatné zvýšení svalového tonu, pasivní pohyb obtížný; 4: Postižená část(i) tuhá v flexi nebo extenzi).

Škála funkční mobility (FMS): FMS je hodnotící systém navržený k měření změn v chůzové schopnosti, které lze pozorovat po intervencích. FMS klasifikuje výkon dětí na třech vzdálenostech (5, 50 a 500 metrů) na základě jejich potřeby invalidního vozíku nebo pomůcek. Na rozdíl od GMFCS jsou po ortopedické operaci nebo jiných klinických intervencích pozorovány významné změny v úrovních FMS.

Měření hrubé motorické funkce-88 (GMFM-88): GMFM-88 je hodnotící metoda používaná k určení úrovně motorického vývoje dětí s Dětskou mozkovou obrnou a její platnost a spolehlivost byly dobře prokázány. Účelem GMFM je měřit "jak velkou část pohybu" dítě dokáže dokončit spíše než kvalitu motorického výkonu. Test se skládá z pěti pododdílů: Ležení a přetáčení (A), Sezení (B), Plazení a klečení (C), Stání (D) a Chůze, běh a skákání (E). Skládá se z celkem 88 položek: 17 v oddíle ležení a přetáčení, 20 v oddíle sezení, 14 v oddíle plazení a klečení, 13 v oddíle stání a 24 v oddíle chůze, běhu a lezení po schodech.

Hrubé motorické funkce jsou hodnoceny na základě stupně dosažení pro každou položku. Bodování se provádí pomocí Likertovy škály: 0 pokud dítě nemůže zahájit aktivitu, 1 pokud ji zahájí nezávisle, 2 pokud ji částečně dokončí a 3 pokud ji dokončí nezávisle. Maximální celkové skóre je 264. Zatímco lze vypočítat celkové skóre, je také možné vypočítat skóre pro každý oddíl jednotlivě. Skóre dítěte pro každý oddíl se vypočítá jako procento; procenta všech oddílů jsou pak zprůměrována (dělena 5) pro získání celkového skóre GMFM-88 (19).

V naší studii, protože budeme zařazovat ambulantní pacienty, budeme konkrétně počítat skóre pro oddíly D a E.

Test Timed Up and Go (TUG): "Test Timed Up and Go (TUG) je praktický a spolehlivý nástroj používaný k hodnocení funkční mobility, dynamické rovnováhy a přenosových dovedností u dětí. Je to citlivá míra pro monitorování změn v hrubé motorické funkci, zejména u dětí s DMO (20).

Test začíná s dítětem sedícím v židli s opěradlem. Na povel dítě vstane, ujde vyznačenou vzdálenost 3 metry, otočí se, vrátí se a znovu si sedne do židle. Čas potřebný k dokončení této aktivity je zaznamenán v sekundách. Během testu je povoleno použití denních pomůcek (např. chodítka, berle), ale musí být zdokumentováno.

6. Místo hodnocení a hodnotící personál Hodnocení demografických dat pacientů, Klasifikačního systému hrubé motorické funkce (GMFCS), Měření hrubé motorické funkce (GMFM), Testu Timed Up and Go (TUG), Škály funkční mobility (FMS), Škály obouruční jemné motorické funkce (BFMF) a Modifikované Ashworthovy škály (MAS) bude provedeno Dr. Özlem KAYNAR ŞİŞMAN, pod dohledem Prof. Dr. Canan Çulha, v Ankarské nemocnici Bilkent City, Nemocnici fyzikální medicíny a rehabilitace.

7. Rozlišení mezi rutinními parametry a parametry specifickými pro výzkum "Záznam demografických dat (ID účastníka, věk, pohlaví, výška, hmotnost a vzdělávací úroveň), lékařské anamnézy (léky, komorbidity, postižená strana, rehabilitační anamnéza, předchozí léčby horních končetin, prenatální, natální a postnatální anamnéza) a rodinné anamnézy je součástí rutinního klinického hodnocení. Dále stanovení úrovní GMFCS, úrovní BFMF a hodnocení spasticity pomocí Modifikované Ashworthovy škály se provádí rutinně. Naopak Test Timed Up and Go (TUG) a Měření hrubé motorické funkce (GMFM) budou provedeny specificky pro účely tohoto výzkumu.

8. Očekávané trvání studie, datum začátku a konce Studie začne bezprostředně po obdržení schválení od Etické komise." 9. Kritéria pro zařazení, vyloučení a odstoupení

Kritéria pro zařazení:

Mezi 5 a 18 lety věku.

Kooperativní a orientovaní (schopní následovat příkazy).

Úroveň Klasifikačního systému hrubé motorické funkce (GMFCS) II nebo III.

Diagnóza Spastické Diplegické Dětské Mozkové Obrny.

Kritéria pro vyloučení:

Špatný celkový zdravotní stav.

Děti se závažnými komorbidními stavy (např. úplná nebo částečná slepota, závažné deformity dolních končetin atd.).

Diagnóza epilepsie.

Historie záchvatů.

Přítomnost kardiostimulátoru.

Přítomnost kovových implantátů (konkrétně v lebeční a krční oblasti).

Otevřené rány nebo infekce v místě aplikace.

Historie injekce botulotoxinu nebo chirurgického zákroku v 6 měsících před zařazením do studie.

Historie chirurgie Selektivní posteriorní rhizotomie (SPR). Účastníci mohou kdykoli odstoupit ze studie na žádost, nebo pokud dojde k závažným nežádoucím příhodám, nebo z důvodu nedodržování studijního protokolu.

10. Kritéria ukončení studie

Výskyt jakýchkoli neočekávaných nežádoucích účinků během aplikace rTMS.

Rozvoj záchvatů po aplikaci rTMS. 11. Statistické metody pro vyhodnocení dat Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS verze 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Normalita distribuce dat bude hodnocena pomocí Shapiro-Wilkova testu. V popisných analýzách budou spojité proměnné s normálním rozdělením vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka, zatímco spojité proměnné s nenormálním rozdělením budou prezentovány jako medián a interkvartilové rozpětí (IQR). Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako počet případů (n) a procenta (%).

Pro porovnání kvantitativních proměnných mezi skupinami bude použit T-test pro nezávislé výběry pro normálně rozdělená data a Mann-Whitneyho U test pro nenormálně rozdělená data. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí Chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu. Friedmanův test bude aplikován pro vyhodnocení změn uvnitř skupiny napříč hodnoceními před léčbou a sledováním. Hodnota p < 0,05 bude považována za statisticky významnou. Když budou získány významné výsledky, budou provedeny post-hoc párové srovnání pomocí Wilcoxonova znaménkového testu s Bonferroniho korekcí.