Indflydelsen af rTMS kombineret med neurorehabilitering på nedre ekstremitets motorfunktion og spasticitet hos børn med spastisk diplegisk cerebral parese

1. Formål og betydning af forskningen Cerebral parese (CP) er den hyppigste årsag til livslang fysisk handicap, der observeres i barndommen i de fleste lande, med en prævalens, der spænder fra 1,5 til 2,5 per 1.000 levendefødte (1); i vores land er denne rate 4,4.

CP er en gruppe af permanente forstyrrelser, der påvirker udviklingen af bevægelse og kropsholdning, hvilket fører til aktivitetsbegrænsning, tilskrevet ikke-progressive forstyrrelser, der opstod i den udviklende foster- eller spædbarnshjerne. Motoriske forstyrrelser ved CP ledsages ofte af sensoriske og perceptuelle problemer, kognitive svækkelser, kommunikations- og adfærdsproblemer, epilepsi og sekundære muskuloskeletale problemer (2).

Diplegisk CP er den hyppigste undertype af spastisk CP, hvor for tidlig fødsel identificeres som den primære etiologi. Hos børn med spastisk diplegi er alle fire ekstremiteter involverede; dog er underekstremiteterne væsentligt mere påvirkede end overekstremiteterne. Et tab af finmotorik observeres ofte i overekstremiteterne (3,4,5).

De fleste børn med spastisk diplegi kan blive betydeligt handicappede på grund af disse symptomer, hvilket har en dybtgribende indvirkning på både barnets og hele familiens liv. Denne situation understreger vigtigheden af omfattende CP-rehabilitering. Rehabiliteringsprogrammet bør påbegyndes så tidligt som muligt, under hensyntagen til barnets alder og funktionelle status, og skal fortsætte gennem hele deres liv. Ved planlægning af CP-rehabilitering skal der udvikles et individuel program baseret på barnets specifikke behov. Vores primære mål i CP-rehabilitering bør være at sikre, at børn deltager i samfundslivet med det mindst mulige handicapniveau (2).

I CP-rehabilitering ordineres terapeutiske modaliteter såsom neurofysiologiske øvelser, konventionelle øvelser, gangtræning, ortotik, brug af hjælpemidler, spasticitetshåndtering, ergoterapi, kognitiv rehabilitering, tale- og synketerapi, hydroterapi, robotbehandlinger (virtual reality-applikationer, balanceenheder osv.), funktionel elektrisk stimulation (FES) applikationer (f.eks. FES-cykling) og visuel rehabilitering i henhold til patientens tilstand og behov. Sideløbende med disse modaliteter har forskning inden for pædiatrisk neurologi fokuseret på effektiviteten af ikke-invasiv hjerne-stimulation (NIBS) til behandling af forskellige pædiatriske neurologiske lidelser (6). For at enhver terapeutisk modalitet skal demonstrere en effektiv og langvarig terapeutisk effekt, skal den besidde en funktion, der påvirker hjernens neuroplasticitet på lang sigt (7). Teoretisk set kan en behandlingsmetode, der virker direkte på hjernebarken eller neuroner, støtte udviklingen af nervesystemet og korrigere dysfunktion mere effektivt end den traditionelle bottom-up regulering og omformning af centralnervesystemet gennem perifer organstimulation (8). En af de nye diagnostiske og terapeutiske muligheder ved CP er transkraniel magnetisk stimulation (TMS), en type NIBS, der har vist sig at være effektiv til at forbedre resultater for børn med CP (6). Formålet med TMS er at stimulere neuroner i målrettede regioner og deres tilknyttede neuronale netværk gennem en intakt kranie ved hjælp af en spole. Denne stimulation modulerer det neuronale aktivitetsmønster i det målrettede kortikale område: den opnår dette ved at give en hæmmende effekt, når den anvendes ved lave frekvenser (1-5 Hz), eller en exciterende effekt, når den anvendes ved høje frekvenser (5-20 Hz), og derved genoprette den neuronale balance i hjernen (9).

Studier indikerer, at rTMS kan forbedre motorisk funktion (9), reducere spasticitet (10), forbedre balancekontrol (11) og forbedre talefunktion (8) hos patienter med CP.

Selvom det begrænsede antal studier om TMS ved CP skaber en vis tøven vedrørende sikkerhed, er en væsentlig konklusion fra kliniske forsøg udført med rTMS hidtil, at denne metode er sikker og vel-tolereret hos børn med CP. Ingen alvorlige bivirkninger er blevet rapporteret i nogen studier inden for feltet pædiatrisk rTMS (12). Dog kan forbigående hovedpine, nakkesmerter, ømhed på hovedbunden, rødme og prikken eller trækninger i ansigtsmusklerne forekomme i sjældne tilfælde under applikationen. Fremkaldelse af krampeanfald er rapporteret som et yderst sjældent fænomen.

Mens brugen af rTMS i behandlingen af børn med CP i dag bliver stadig mere almindelig, har de fleste studier fokuseret på dens effekter på overekstremitetsfunktion. Kun ét studie specifikt inkluderede børn med bilateral CP; dog undersøgte dette studie rTMS's indvirkning på forstyrrelsen af hjernens strukturelle netværk ved hjælp af funktionel MR (fMRI) og rapporterede ikke nogen effekter på kliniske symptomer (13).

I vores studie havde vi til formål at undersøge de korte og lange sigt effekter af rTMS på underekstremitets motorisk funktion og spasticitet hos børn med spastisk diplegisk cerebral parese. Vi planlægger at opnå dette ved at sammenligne børn, der modtager rTMS kombineret med et neurologisk rehabiliteringsprogram, mod dem, der kun modtager det neurologiske rehabiliteringsprogram.

Der kræves nye studier i litteraturen for at standardisere metodologien for ordinering af rTMS. Vi mener, at vores studie vil bidrage til fremtidig forskning vedrørende ordinering af rTMS-protokoller til børn med spastisk diplegisk CP.

Studier demonstrerer, at rTMS kan forbedre motorisk funktion (9), reducere spasticitet (10), forbedre balancekontrol (11) og forbedre talefunktion (8) hos patienter med CP.

3. Forventede fordele og risici ved forskningen rTMS er en smertefri, ikke-invasiv og sikker modalitet af hjerne-stimulation. Selvom det begrænsede antal studier om TMS ved CP kan skabe en vis tøven vedrørende sikkerhed, er en væsentlig konklusion fra kliniske forsøg udført hidtil, at denne metode er sikker og vel-tolereret hos børn med CP (13,14). Ingen alvorlige bivirkninger er blevet rapporteret i rTMS-studier; dog kan forbigående hovedpine, nakkesmerter, ømhed på hovedbunden, rødme og prikken eller trækninger i ansigtsmusklerne forekomme i sjældne tilfælde under applikationen. Fremkaldelse af krampeanfald er rapporteret som et yderst sjældent fænomen.

Desuden antyder litteraturen, at 'TMS-applikationer bør opfordres til inklusion i praktiske anvendelser inden for feltet pædiatrisk neurologi' (15). Der er ingen specifikke risici forbundet med denne metode, bortset fra de generelle kontraindikationer, der gælder for alle elektriske og magnetiske stimuleringsteknikker.

Dette studie er designet som et randomiseret kontrolleret, prospektivt og observationsstudie. Børn med spastisk diplegisk CP, der modtager indlæggelsesbehandling på Pædiatriske Rehabiliteringsklinikker på Ankara Bilkent City Hospital, Fysisk Medicin og Rehabiliteringshospital, og som opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil blive inkluderet. Informerede samtykkeformularer vil blive indhentet fra patienterne (eller deres retmæssige værger), der angiver deres frivillige deltagelse.

Power-analyse blev udført ved hjælp af G*Power 3.1-software. Baseret på en effektstørrelse på 0,70 (stor effekt), et alfaniveau (a) på 0,05 og en styrke (1-beta) på 0,90, med en moderat korrelation (0,50) mellem målinger, blev det mindste nødvendige prøvestørrelse for at påvise en statistisk signifikant forskel både mellem grupper og mellem målinger beregnet til 18 (9 patienter pr. gruppe). For at sikre robusthed vil der blive inkluderet i alt 20 patienter, med 10 patienter i hver gruppe. Patienter vil blive tilfældigt tildelt to grupper af 10 baseret på deres tilmeldingsrækkefølge. Den ene gruppe vil kun modtage det neurologiske rehabiliteringsprogram, mens den anden gruppe vil modtage det neurologiske rehabiliteringsprogram kombineret med rTMS.

Det neurologiske rehabiliteringsprogram består af 45 minutters daglige hverdags-sessioner med en fysioterapeut (inklusive bevægelsesområde, strækning, styrkelse og neurofysiologiske øvelser), ergoterapi (30 minutter, to gange om ugen), barnets udviklings- og uddannelsessessioner (20 minutter, tre gange om ugen) og i alt 10 sessioner af underekstremitets robotrehabilitering (20 minutter, to gange om ugen). Disse behandlinger vil blive administreret til alle børn. I undersøgelsesgruppen vil rTMS blive anvendt ud over dette neurologiske rehabiliteringsprogram, med rehabiliteringssessionerne efter rTMS-applikationen.

Magnetisk stimulation vil blive udført ved hjælp af en Magstim Rapid2 Magnetic Stimulator (Magstim, Whitland, Dyfed, UK). Protokollen omfatter i alt 20 sessioner (5 gange om ugen i 4 uger), hvor hver session varer 20 minutter med en frekvens på 5 Hz. Stimulation vil blive leveret ved hjælp af en 70 mm ydre diameter figur-otter spole placeret på midtlinjen af kraniets top, mens børnene sidder, hvilket giver i alt 1.500 impulser pr. session. Patienter inkluderet i studiet vil blive evalueret ved baseline (før behandling), umiddelbart efter interventionen (efter behandling) og ved en 12-ugers opfølgning fra behandlingens start.

5. Antal patienter og frivillige, deres karakteristika og begrundelse for udvælgelse (aldersinterval, køn osv.) Studiet er planlagt til at inkludere 20 børn (både drenge og piger) med spastisk diplegisk cerebral parese, i alderen mellem 5 og 18 år. Deltagere skal være samarbejdsvillige og orienterede (i stand til at følge kommandoer), med et Gross Motor Function Classification System (GMFCS) niveau II eller III.

Demografiske data såsom deltager-ID, alder, køn, højde, vægt og uddannelsesniveau, samt klinisk historie inklusive medicin, komorbiditeter, påvirket side, rehabiliteringshistorie og prenatal, natal og postnatal historie, vil blive registreret for patienter i begge undersøgelsesgrupper.

Gross Motor Function Classification System (GMFCS):

Dette er et bredt anvendt klassifikationssystem i CP-relateret forskning. Det er en valid og pålidelig skala til klassificering af sværhedsgraden af grovmotoriske funktionsbegrænsninger hos børn med CP (16-17). Det definerer de større funktionelle karakteristika hos børn med CP ved at dele dem i fire aldersgrupper: under 2 år, 2-4 år, 4-6 år og 6-12 år. Børn på niveau I er de mest uafhængige i motoriske funktioner, mens børn på niveau V er de mest afhængige.

Bimanuel finmotorisk funktion (BFMF) skala: Surveillance of Cerebral Palsy in Europe Network (SCPE-NET) har foreslået at klassificere spastisk CP som unilateral eller bilateral og kombinere disse definitioner med GMFCS-niveauer for underekstremiteterne og BFMF-niveauer for overekstremiteterne. BFMF er en ny klassifikationsmetode udviklet for overekstremiteterne, konsistent med de fem niveauer fundet i GMFCS (18).

Modificeret Ashworth skala (MAS): Den modificerede Ashworth skala (MAS) bruges til at vurdere sværhedsgraden af spasticitet. Leddet bevæges passivt gennem dets bevægelsesområde, og den opfattede modstand evalueres. (MAS 0: Ingen forøgelse af muskeltonus; 1: Let forøgelse af muskeltonus, manifesteret ved et 'catch and release' eller ved minimal modstand i slutningen af bevægelsesområdet; 1+: Let forøgelse af muskeltonus, manifesteret ved et 'catch', efterfulgt af minimal modstand gennem mindre end halvdelen af resten af bevægelsesområdet; 2: Mere markant forøgelse af muskeltonus gennem størstedelen af bevægelsesområdet, men påvirkede del(e) let bevægelige; 3: Betydelig forøgelse af muskeltonus, passiv bevægelse vanskelig; 4: Påvirkede del(e) stive i fleksion eller ekstension).

Funktionel mobilitetsskala (FMS): FMS er et vurderingssystem designet til at måle ændringer i gangfunktion, der kan observeres efter interventioner. FMS klassificerer børns præstation over tre afstande (5, 50 og 500 meter) baseret på deres behov for en kørestol eller hjælpemidler. I modsætning til GMFCS observeres betydelige ændringer i FMS-niveauer efter ortopædisk kirurgi eller andre kliniske interventioner.

Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88): GMFM-88 er en vurderingsmetode brugt til at bestemme motorisk udviklingsniveau hos børn med cerebral parese, og dens validitet og pålidelighed er vel-etableret. Formålet med GMFM er at måle 'hvor meget af en bevægelse' et barn kan fuldføre snarere end kvaliteten af den motoriske præstation. Testen består af fem underafsnit: Liggende og rulle (A), Sidde (B), Kravle og knæle (C), Stå (D) og Gå, løbe og hoppe (E). Den omfatter i alt 88 punkter: 17 i liggende og rulle-afsnittet, 20 i sidde-afsnittet, 14 i kravle og knæle-afsnittet, 13 i stå-afsnittet og 24 i gå, løbe og gå op ad trapper-afsnittet.

Grovmotoriske funktioner vurderes baseret på opnåelsesgraden for hvert punkt. Scoring udføres ved hjælp af en Likert-skala: 0 hvis barnet ikke kan påbegynde aktiviteten, 1 hvis de påbegynder den uafhængigt, 2 hvis de delvist fuldfører den, og 3 hvis de fuldfører den uafhængigt. Den maksimale totalscore er 264. Mens en totalscore kan beregnes, er det også muligt at beregne scorer for hvert afsnit individuelt. Barnets score for hvert afsnit beregnes som en procentdel; procentdelene af alle afsnit gennemsnitsberegnes derefter (delt med 5) for at opnå den samlede GMFM-88 score (19).

I vores studie, da vi vil inkludere ambulante patienter, vil vi specifikt beregne scorerne for afsnit D og E.

Timed Up and Go (TUG) test: 'Timed Up and Go (TUG) testen er et praktisk og pålideligt værktøj brugt til at vurdere funktionel mobilitet, dynamisk balance og transfer-færdigheder hos børn. Det er et følsomt mål til overvågning af ændringer i grovmotorisk funktion, især hos børn med CP (20).

Testen begynder med barnet siddende i en ryggestøttestol. På kommando rejser barnet sig, går en markeret 3-meters distance, vender om, vender tilbage og sætter sig ned i stolen igen. Tiden det tager at fuldføre denne aktivitet registreres i sekunder. Brugen af daglige hjælpemidler (f.eks. gangstativ, krykker) er tilladt under testen, men skal dokumenteres.

6. Placering af vurderinger og det vurderende personale Vurderingen af patienternes demografiske data, Gross Motor Function Classification System (GMFCS), Gross Motor Function Measure (GMFM), Timed Up and Go (TUG) test, Functional Mobility Scale (FMS), Bimanual Fine Motor Function (BFMF) skala og Modified Ashworth Scale (MAS) vil blive udført af Dr. Özlem KAYNAR ŞİŞMAN, under vejledning af Prof. Dr. Canan Çulha, på Ankara Bilkent City Hospital, Fysisk Medicin og Rehabiliteringshospital.

7. Differentiering mellem rutinemæssige parametre og forskningsspecifikke parametre 'Registrering af demografiske data (deltager-ID, alder, køn, højde, vægt og uddannelsesniveau), medicinsk historie (medicin, komorbiditeter, påvirket side, rehabiliteringshistorie, tidligere overekstremitetsbehandlinger, prenatal, natal og postnatal historie) og familiehistorie er en del af den rutinemæssige kliniske vurdering. Desuden udføres fastlæggelsen af GMFCS-niveauer, BFMF-niveauer og vurderingen af spasticitet ved hjælp af den modificerede Ashworth skala rutinemæssigt. Omvendt vil Timed Up and Go (TUG) testen og Gross Motor Function Measure (GMFM) blive udført specifikt til formålene med denne forskning.

8. Forventet studielængde, start- og slutdatoer Studiet vil påbegyndes umiddelbart efter modtagelse af godkendelse fra Etisk Komité.' 9. Inklusions-, eksklusions- og fravalgskriterier

Inklusionskriterier:

Mellem 5 og 18 år.

Samarbejdsvillig og orienteret (i stand til at følge kommandoer).

Gross Motor Function Classification System (GMFCS) niveau II eller III.

Diagnose af spastisk diplegisk cerebral parese.

Eksklusionskriterier:

Dårlig generel helbredsstatus.

Børn med svære komorbide tilstande (f.eks. total eller delvis blindhed, svære underekstremitetsdeformiteter osv.).

Diagnose af epilepsi.

Historie med krampeanfald.

Tilstedeværelse af en hjertepacemaker.

Tilstedeværelse af metalimplantater (specifikt i kraniale og cervikale regioner).

Åbne sår eller infektioner på applikationsstedet.

Historie med botulinumtoksin-injektion eller kirurgisk indgreb inden for de 6 måneder før studietilmelding.

Historie med selektiv posterior rhizotomi (SPR) kirurgi. Deltagere kan trække sig fra studiet når som helst på anmodning, eller hvis alvorlige bivirkninger opstår, eller på grund af manglende overholdelse af studietprotokollen.

10. Studieafslutningskriterier

Forekomst af uventede bivirkninger under rTMS-applikationen.

Udvikling af krampeanfald efter rTMS-applikationen. 11. Statistiske metoder til dataevaluering Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS version 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Normaliteten af datadistributionen vil blive vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk testen. I deskriptive analyser vil kontinuerte variable med normalfordeling udtrykkes som middelværdi pm standardafvigelse, mens ikke-normalfordelte kontinuerte variable præsenteres som median og interkvartilområde (IQR). Kategoriske variable udtrykkes som antal tilfælde (n) og procenter (%).

For at sammenligne kvantitative variable mellem grupper vil Independent Samples T-test blive brugt til normalfordelte data, og Mann-Whitney U test vil blive brugt til ikke-normalfordelte data. Kategoriske variable vil blive sammenlignet ved hjælp af Chi-Square testen eller Fisher's Exact test. Friedman testen vil blive anvendt til at evaluere intra-gruppeændringer på tværs af før-behandlings- og opfølgende vurderinger. En p-værdi på < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Når signifikante resultater opnås, vil post-hoc parvise sammenligninger blive udført ved hjælp af Wilcoxon Signed-Rank testen med Bonferroni-korrektion.