Effekten av rTMS i kombination med neurorehabilitering på motorisk funktion i nedre extremitet och spasticitet hos barn med spastisk diplegisk cerebral pares

1. Syfte och betydelse av forskningen Cerebral pares (CP) är den vanligaste orsaken till livslång fysisk funktionsnedsättning som observeras i barndomen i de flesta länder, med en prevalens som varierar från 1,5 till 2,5 per 1 000 levande födda (1); i vårt land är denna siffra 4,4.

CP är en grupp av permanenta störningar som påverkar utvecklingen av rörelse och hållning, vilket leder till aktivitetsbegränsning, tillskrivna icke-progressiva störningar som uppstod i den utvecklande foster- eller spädbarnshjärnan. Motoriska störningar vid CP åtföljs ofta av sensoriska och perceptuella problem, kognitiva nedsättningar, kommunikations- och beteendeproblem, epilepsi och sekundära muskuloskeletala problem (2).

Diplegisk CP är den vanligaste undertypen av spastisk CP, med prematuritet identifierad som den primära etiologin. Hos barn med spastisk diplegi är alla fyra extremiteter involverade; dock är de nedre extremiteterna betydligt mer drabbade än de övre. En förlust av finmotorik observeras ofta i de övre extremiteterna (3,4,5).

De flesta barn med spastisk diplegi kan bli betydligt funktionshindrade på grund av dessa symptom, vilket har en djupgående inverkan på både barnets och hela familjens liv. Denna situation understryker vikten av omfattande CP-rehabilitering. Rehabiliteringsprogrammet bör inledas så tidigt som möjligt, med hänsyn till barnets ålder och funktionella status, och måste fortsätta under hela deras livstid. Vid planering av CP-rehabilitering bör ett individualiserat program utvecklas baserat på barnets specifika behov. Vårt primära mål inom CP-rehabilitering bör vara att säkerställa att barn deltar i samhällslivet med så låg funktionsnedsättningsnivå som möjligt (2).

I CP-rehabilitering föreskrivs terapeutiska modaliteter som neurofysiologiska övningar, konventionella övningar, gångträning, ortotik, användning av hjälpmedel, spasticitetshantering, arbetsterapi, kognitiv rehabilitering, tal- och sväljterapi, hydroterapi, robotiska behandlingar (virtuell verklighet, balansanordningar etc.), funktionell elektrisk stimulering (FES) (t.ex. FES-cykling) och visuell rehabilitering enligt patientens tillstånd och behov. Utöver dessa modaliteter har forskning inom pediatrisk neurologi fokuserat på effektiviteten av icke-invasiv hjärnstimulering (NIBS) för behandling av olika pediatriska neurologiska störningar (6). För att någon terapeutisk modalitet ska visa en effektiv och långvarig terapeutisk effekt måste den besitta en funktion som påverkar hjärnans neuroplasticitet på lång sikt (7). Teoretiskt sett kan en behandlingsmetod som verkar direkt på hjärnbarken eller neuroner stödja nervsystemets utveckling och korrigera dysfunktion mer effektivt än den traditionella bottom-up-regleringen och ommodelleringen av centrala nervsystemet genom perifer organstimulering (8). En av de nya diagnostiska och terapeutiska möjligheterna vid CP är transkraniell magnetstimulering (TMS), en typ av NIBS som har visat sig vara effektiv för att förbättra utfall för barn med CP (6). Målet med TMS är att stimulera neuroner i riktade regioner och deras associerade neuronella nätverk genom en intakt skalle med hjälp av en spole. Denna stimulering modulerar det neuronella aktivitetsmönstret i den riktade kortikala området: den uppnår detta genom att ge en hämmande effekt vid låga frekvenser (1-5 Hz) eller en exciterande effekt vid höga frekvenser (5-20 Hz), och därigenom återställa den neuronella balansen i hjärnan (9).

Studier indikerar att rTMS kan förbättra motorisk funktion (9), minska spasticitet (10), förbättra balanskontroll (11) och förbättra tal funktion (8) hos patienter med CP.

Även om det begränsade antalet studier om TMS vid CP skapar viss tveksamhet avseende säkerhet, är en viktig slutsats från kliniska prövningar som genomförts med rTMS hittills att denna metod är säker och väl tolererad hos barn med CP. Inga allvarliga biverkningar har rapporterats i några studier inom området pediatrisk rTMS (12). Dock kan tillfälliga huvudvärk, nacksmärta, ömhet i hårbotten, rodnad och stickningar eller ryckningar i ansiktsmusklerna förekomma i sällsynta fall under applikation. Krampanfall har rapporterats som ett extremt sällsynt fenomen.

Medan användningen av rTMS i behandlingen av barn med CP blir allt vanligare idag, har de flesta studier fokuserat på dess effekter på övre extremitetsfunktion. Endast en studie inkluderade specifikt barn med bilateral CP; dock undersökte den studien rTMS:s inverkan på störningen av den strukturella hjärnnätverket med funktionell MRI (fMRI) och rapporterade inga effekter på kliniska symptom (13).

I vår studie syftade vi till att undersöka de korta och långsiktiga effekterna av rTMS på nedre extremiteternas motoriska funktion och spasticitet hos barn med spastisk diplegisk cerebral pares. Vi planerar att uppnå detta genom att jämföra barn som får rTMS kombinerat med ett neurologiskt rehabiliteringsprogram mot de som får endast det neurologiska rehabiliteringsprogrammet.

Nya studier krävs i litteraturen för att standardisera metodiken för att ordinera rTMS. Vi tror att vår studie kommer att bidra till framtida forskning avseende ordinering av rTMS-protokoll för barn med spastisk diplegisk CP.

Studier visar att rTMS kan förbättra motorisk funktion (9), minska spasticitet (10), förbättra balanskontroll (11) och förbättra tal funktion (8) hos patienter med CP.

3. Förväntade fördelar och risker med forskningen rTMS är en smärtfri, icke-invasiv och säker modalitet för hjärnstimulering. Även om det begränsade antalet studier om TMS vid CP kan skapa viss tveksamhet avseende säkerhet, är en viktig slutsats från kliniska prövningar som genomförts hittills att denna metod är säker och väl tolererad hos barn med CP (13,14). Inga allvarliga biverkningar har rapporterats i rTMS-studier; dock kan tillfälliga huvudvärk, nacksmärta, ömhet i hårbotten, rodnad och stickningar eller ryckningar i ansiktsmusklerna förekomma i sällsynta fall under applikation. Krampanfall har rapporterats som ett extremt sällsynt fenomen.

Dessutom föreslår litteraturen att 'TMS-applikationer bör uppmuntras för inkludering i praktiska tillämpningar inom området pediatrisk neurologi' (15). Det finns inga specifika risker förknippade med denna metod, utöver de generella kontraindikationer som gäller för alla elektriska och magnetiska stimuleringstekniker.

Denna studie är utformad som en randomiserad kontrollerad, prospektiv och observationsstudie. Barn med spastisk diplegisk CP som får slutenvård på Pediatriska Rehabiliteringsklinikerna vid Ankara Bilkent City Hospital, Sjukgymnastik- och Rehabiliteringssjukhus, och som uppfyller inklusions- och exklusionskriterier kommer att inkluderas. Informerat samtycktesformulär kommer att erhållas från patienterna (eller deras lagliga förmyndare) som anger deras frivilliga deltagande.

Poweranalys utfördes med G*Power 3.1-programvara. Baserat på en effektstorlek på 0,70 (stor effekt), en alfanivå (a) på 0,05 och en styrka (1-beta) på 0,90, med en måttlig korrelation (0,50) mellan mätningar, beräknades den minsta urvalsstorlek som krävs för att upptäcka en statistiskt signifikant skillnad både mellan grupper och mellan mätningar som 18 (9 patienter per grupp). För att säkerställa robusthet kommer totalt 20 patienter att inkluderas, med 10 patienter i varje grupp. Patienter kommer att slumpmässigt fördelas till två grupper om 10 baserat på deras inkluderingsordning. En grupp kommer att få endast det neurologiska rehabiliteringsprogrammet, medan den andra gruppen kommer att få det neurologiska rehabiliteringsprogrammet kombinerat med rTMS.

Det neurologiska rehabiliteringsprogrammet består av 45 minuters dagliga vardagssessioner med en sjukgymnast (inklusive rörelseomfång, stretching, styrketräning och neurofysiologiska övningar), arbetsterapi (30 minuter, två gånger i veckan), barnutvecklings- och utbildningssessioner (20 minuter, tre gånger i veckan) och totalt 10 sessioner av nedre extremitets robotrehabilitering (20 minuter, två gånger i veckan). Dessa behandlingar kommer att administreras till alla barn. I studie gruppen kommer rTMS att appliceras utöver detta neurologiska rehabiliteringsprogram, med rehabiliteringssessionerna efter rTMS-applikationen.

Magnetstimulering kommer att utföras med en Magstim Rapid2 Magnetic Stimulator (Magstim, Whitland, Dyfed, UK). Protokollet inkluderar totalt 20 sessioner (5 gånger per vecka i 4 veckor), där varje session varar 20 minuter med en frekvens på 5 Hz. Stimulering levereras med en 70 mm ytterdiameter åtta-formad spole placerad vid mittlinjen av kraniets apex medan barnen sitter, vilket ger totalt 1 500 pulsar per session. Patienter inkluderade i studien kommer att utvärderas vid baslinje (före behandling), omedelbart efter interventionen (efter behandling) och vid en 12-veckors uppföljning från behandlingens start.

5. Antal patienter och volontärer, deras egenskaper och motivering för urval (åldersspann, kön, etc.) Studien planeras inkludera 20 barn (både pojkar och flickor) med Spastisk Diplegisk Cerebral Pares, i åldern mellan 5 och 18 år. Deltagare måste vara samarbetsvilliga och orienterade (kapabla att följa instruktioner), med en Gross Motor Function Classification System (GMFCS) nivå II eller III.

Demografiska data såsom Deltagar-ID, ålder, kön, längd, vikt och utbildningsnivå, samt klinisk historia inklusive mediciner, komorbiditeter, dragen sida, rehabiliteringshistoria och prenatal, natal och postnatal historia kommer att registreras för patienter i båda studie grupperna.

Gross Motor Function Classification System (GMFCS):

Detta är ett allmänt använt klassificeringssystem i CP-relaterad forskning. Det är en valid och reliabel skala för att klassificera svårighetsgraden av grovmotoriska funktionsbegränsningar hos barn med CP (16-17). Det definierar de huvudsakliga funktionella egenskaperna hos barn med CP genom att dela dem i fyra åldersgrupper: under 2 år, 2-4 år, 4-6 år och 6-12 år. Barn på Nivå I är de mest oberoende i motoriska funktioner, medan barn på Nivå V är de mest beroende.

Bimanual Fine Motor Function (BFMF) Scale: Surveillance of Cerebral Palsy in Europe Network (SCPE-NET) har föreslagit att klassificera spastisk CP som unilateral eller bilateral och kombinera dessa definitioner med GMFCS-nivåer för de nedre extremiteterna och BFMF-nivåer för de övre. BFMF är en ny klassificeringsmetod utvecklad för de övre extremiteterna, överensstämmande med de fem nivåer som finns i GMFCS (18).

Modified Ashworth Scale (MAS): Modified Ashworth Scale (MAS) används för att bedöma spasticitetens svårighetsgrad. Ledden rörs passivt genom dess rörelseomfång, och det upplevda motståndet utvärderas. (MAS 0: Ingen ökning av muskeltonus; 1: Lätt ökning av muskeltonus, som visar sig genom ett fång- och släpp eller minimalt motstånd i slutet av rörelseomfånget; 1+: Lätt ökning av muskeltonus, som visar sig genom ett fång, följt av minimalt motstånd genom mindre än hälften av resten av rörelseomfånget; 2: Mer markerad ökning av muskeltonus genom större delen av rörelseomfånget, men dragen del(ar) lättrörliga; 3: Betydande ökning av muskeltonus, passiv rörelse svår; 4: Dragen del(ar) stela i flexion eller extension).

Functional Mobility Scale (FMS): FMS är ett bedömningssystem utformat för att mäta förändringar i gångförmåga som kan observeras efter interventioner. FMS klassificerar barns prestation över tre distanser (5, 50 och 500 meter) baserat på deras behov av rullstol eller hjälpmedel. Till skillnad från GMFCS observeras signifikanta förändringar i FMS-nivåer efter ortopedisk kirurgi eller andra kliniska interventioner.

Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88): GMFM-88 är en bedömningsmetod som används för att bestämma motorisk utvecklingsnivå hos barn med Cerebral Pares, och dess validitet och reliabilitet har väl etablerats. Syftet med GMFM är att mäta "hur mycket av en rörelse" ett barn kan slutföra snarare än kvaliteten på den motoriska prestationen. Testet består av fem underavsnitt: Liggande och Rullning (A), Sittande (B), Krypande och Knästående (C), Stående (D), och Gående, Springande och Hoppande (E). Det omfattar totalt 88 poster: 17 i liggande och rullningssektionen, 20 i sittningssektionen, 14 i krypande och knästående sektionen, 13 i stående sektionen och 24 i gående, springande och trappklättringssektionen.

Grovmotoriska funktioner utvärderas baserat på graden av uppnående för varje post. Poängsättning utförs med en Likertskala: 0 om barnet inte kan initiera aktiviteten, 1 om de initierar den självständigt, 2 om de delvis slutför den och 3 om de slutför den självständigt. Det maximala totalpoängen är 264. Medan ett totalpoäng kan beräknas, är det också möjligt att beräkna poäng för varje sektion individuellt. Barnets poäng för varje sektion beräknas som en procentandel; procentandelarna för alla sektioner sedan genomsnittsberäknas (divideras med 5) för att få det totala GMFM-88-poäng (19).

I vår studie, eftersom vi kommer att inkludera gående patienter, kommer vi specifikt att beräkna poängen för sektion D och E.

Timed Up and Go (TUG) Test: "Timed Up and Go (TUG) testet är ett praktiskt och reliabelt verktyg som används för att bedöma funktionell mobilitet, dynamisk balans och transferfärdigheter hos barn. Det är ett sensitivt mått för att övervaka förändringar i grovmotorisk funktion, särskilt hos barn med CP (20).

Testet börjar med barnet sittande i en ryggstödsstol. På kommando ställer barnet sig upp, går en markerad 3-meterssträcka, vänder om, återvänder och sätter sig ner i stolen igen. Tiden det tar att slutföra denna aktivitet registreras i sekunder. Användning av dagliga hjälpmedel (t.ex. gångstöd, kryckor) är tillåten under testet men måste dokumenteras.

6. Plats för bedömningar och utvärderande personal Utvärderingen av patienters demografiska data, Gross Motor Function Classification System (GMFCS), Gross Motor Function Measure (GMFM), Timed Up and Go (TUG) Test, Functional Mobility Scale (FMS), Bimanual Fine Motor Function (BFMF) Scale och Modified Ashworth Scale (MAS) kommer att utföras av Dr. Özlem KAYNAR ŞİŞMAN, under överinseende av Prof. Dr. Canan Çulha, vid Ankara Bilkent City Hospital, Sjukgymnastik- och Rehabiliteringssjukhus.

7. Differentiering mellan rutinparametrar och forskningsspecifika parametrar "Registrering av demografiska data (deltagar-ID, ålder, kön, längd, vikt och utbildningsnivå), medicinsk historia (mediciner, komorbiditeter, dragen sida, rehabiliteringshistoria, tidigare övre extremitetsbehandlingar, prenatal, natal och postnatal historia) och familjehistoria är en del av den rutinmässiga kliniska bedömningen. Dessutom utförs fastställandet av GMFCS-nivåer, BFMF-nivåer och bedömning av spasticitet med Modified Ashworth Scale rutinmässigt. Däremot kommer Timed Up and Go (TUG) Test och Gross Motor Function Measure (GMFM) att genomföras specifikt för denna forsknings syften.

8. Förväntad studieduration, start- och slutdatum Studien kommer att påbörjas omedelbart efter mottagande av godkännande från Etikprövningsnämnden." 9. Inklusions-, exklusions- och utträdeskriterier

Inklusionskriterier:

Mellan 5 och 18 år gammal.

Samarbetsvillig och orienterad (kapabel att följa instruktioner).

Gross Motor Function Classification System (GMFCS) Nivå II eller III.

Diagnos av Spastisk Diplegisk Cerebral Pares.

Exklusionskriterier:

Dåligt allmänt hälsotillstånd.

Barn med allvarliga komorbiditeter (t.ex. total eller partiell blindhet, allvarliga nedre extremitetsdeformiteter etc.).

Diagnos av epilepsi.

Tidigare krampanfall.

Närvaro av hjärtstimulator.

Närvaro av metallimplantat (specifikt i kraniella och cervicala regioner).

Öppna sår eller infektioner på applikationsplatsen.

Tidigare botulinumtoxininjektion eller kirurgisk intervention inom de 6 månaderna före studieinkludering.

Tidigare Selective Posterior Rhizotomy (SPR) kirurgi. Deltagare kan när som helst dra sig ur studien på begäran, eller om allvarliga biverkningar inträffar, eller på grund av bristande följsamhet till studieprotokollet.

10. Studieavslutningskriterier

Förekomst av oväntade biverkningar under rTMS-applikationen.

Utveckling av krampanfall efter rTMS-applikationen. 11. Statistiska metoder för datautvärdering Statistisk analys kommer att utföras med SPSS version 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Normaliteten i datafördelningen kommer att bedömas med Shapiro-Wilk test. I deskriptiva analyser kommer kontinuerliga variabler med normalfördelning att uttryckas som medelvärde ± standardavvikelse, medan icke-normalfördelade kontinuerliga variabler kommer att presenteras som median och interkvartilavstånd (IQR). Kategoriska variabler kommer att uttryckas som antal fall (n) och procent (%).

För att jämföra kvantitativa variabler mellan grupper kommer Oberoende Stickprovs T-test att användas för normalfördelade data, och Mann-Whitney U test kommer att användas för icke-normalfördelade data. Kategoriska variabler kommer att jämföras med Chi-Square test eller Fisher's Exact test. Friedman test kommer att tillämpas för att utvärdera intra-gruppförändringar över pre-behandlings- och uppföljningsbedömningar. Ett p-värde på < 0,05 kommer att anses statistiskt signifikant. När signifikanta resultat erhålls kommer post-hoc parvisa jämförelser att utföras med Wilcoxon Signed-Rank test med Bonferroni-korrektion.