肺塞栓症のタイピングのための反復検査 (RE-TyPE)

背景

肺塞栓症（PE）は、急性心血管疾患の中で3番目に多く、依然として著しい罹患率と死亡率に関連しています。 治療の進歩により全体的な死亡率は低下しましたが、中等度高リスク群における最適な治療法は未だ不明です。 同時に、スウェーデンにおけるPE後の長期的な転帰に関する知識は不完全であり、主に専用の全国PEレジストリの欠如に起因しています。

PEのリスク層別化は、現在の4段階の欧州心臓病学会（ESC）分類に進化し、肺塞栓症重症度指数（PESI）などの臨床リスクスコアによって支持されています。 中等度高リスク群は、急速な回復から突然の悪化まで臨床経過に著しい不均一性があるため、特に困難です。 既存のリスクスコアは主に低リスク患者を特定するために開発され、主に低い陽性的中率により、悪化の予測に関する限定的な指針しか提供しません。

現在のリスク層別化は、PEが動的な疾患であるにもかかわらず、静的で単一時点の変数に依存しています。 PEの早期経時的経過を評価する前向き研究は乏しく、通常は個別のパラメータに焦点を当てており、繰り返しの臨床、画像、バイオマーカー評価を統合した研究はありません。

RE-TyPE研究は、中等度高リスクPEの早期臨床経過を特徴づけ、これを短期および中期転帰に関連付けることで、これらのギャップに対処することを目的としています。 この研究はまた、長期的な追跡調査、治療戦略の評価、およびサールグレンスカ大学病院におけるすべてのPE専用の研究インフラストラクチャを提供します。

目的、目標、および方法

包括的な研究目的は、中等度高リスクPEの早期臨床経過を特徴づけて不良転帰に関連する表現型を特定すること（コホートA）、およびサールグレンスカ大学病院におけるすべてのPE症例の中間および長期的な転帰と外来ケアを調査すること（コホートB）です。

主要目標

コホートA - 前向き表現型分類（入院中等度高リスクPE）：

PEの早期臨床経過に関する詳細なデータを収集し、ベースライン（0日目、PEイベント）から2日目までのバイタルサイン、心電図、心エコー図、およびバイオマーカーの時間的変化を含め、入院中の臨床転帰（0日目から7日目）との関連を分析します。

コホートB - 追跡調査（すべてのPE）：

詳細なベースラインデータを収集し、バイタルサイン、心電図、心エコー図、およびバイオマーカーを含め、中間および長期的な転帰（12ヶ月以上）との関連を分析します。

副次目標

コホートA - 前向き表現型分類：

1. PEの早期臨床経過に関する詳細なデータを収集し、ベースライン（0日目、PEイベント）から2日目までのバイタルサイン、心電図、心エコー図、およびバイオマーカーの時間的変化を含め、30日目の臨床転帰との関連を分析します
2. 血栓溶解療法および/または血栓摘除術のタイミングと、入院中（0日目から7日目）、短期（30日目）、および中期（約90日目）の転帰との関連を調べます
3. 簡易歩行テスト（パルスオキシメトリー付き）、起立テスト（酸素飽和度低下、心拍数）、または6分間歩行テスト（歩行距離、酸素飽和度低下、心拍数）と、それぞれ7日、30日、約90日以内の臨床転帰との関連を調査します
4. 入院中の簡易歩行テスト（パルスオキシメトリー付き）が、入院中（0日目から7日目）、短期（30日目）、および中期（約90日目）の臨床転帰を予測する価値を調査します
5. 右室負荷の放射線学的徴候（右室/左室比の増加、RV/LV比）と心エコー図的右室負荷徴候との相関を調査します

コホートB - レジストリ（すべてのPE）

B. コホートB - 追跡調査（すべてのPE）

1. 臨床表現型（コホートAの臨床経過に基づき、コホートBのベースライン変数に基づく）の予後的意義を、肺塞栓症生活の質質問票（PEmb-QoL）、静脈血栓塞栓症後機能スケール（PVFS）、またはEuroQol 5次元質問票（EQ5D）に従った長期的（1年）患者報告転帰尺度（PROMs）との関連を評価することで評価します。
2. 臨床表現型（コホートAの0日目から2日目の臨床経過に基づき、コホートBの0日目のベースライン変数に基づく）の予後的意義を、CTEPHおよび死亡率、再発性VTE、出血を含む長期的（1年）転帰との関連を評価することで評価します。
3. 低リスク症候性PEおよび低リスク偶発性PEの入院率と転帰を評価します

研究デザイン

RE-TyPE研究は、2つの観察研究アプローチを組み合わせています：

A) 中等度高リスクPEの入院患者を対象とした前向き観察コホート研究

および

B) サールグレンスカ大学病院でPEと診断されたすべての患者を含む追跡調査コホート。

前向き観察研究（コホートA）

サールグレンスカ大学病院の3つの施設（サールグレンスカ、エストラ、またはメルンダル）のいずれかで中等度高リスクPEの入院患者は、PEイベントから48時間以内に登録対象となります（PE後24〜48時間で登録された患者は後期登録とみなされ、1日目に研究に参加します）。 これは、原発性PEを呈する患者および他の原因で入院し、入院中にPEを発症した患者を含みます。 登録は月曜日から金曜日に行われます。

口頭および書面によるインフォームドコンセントの後、患者はRE-TyPEコホートAに登録され、0日目（入院時）、1日目（24時間±6時間）、および2日目（48時間±12時間）に一連の繰り返し検査を受けます。これには、バイタルパラメータ；酸素療法、血栓溶解療法、血栓摘除術を含む薬物治療；呼吸および循環サポート；心エコー図、心電図、臨床検査、バイオバンキング用血液サンプル、合併症および転帰が含まれます。

検査の大部分は、患者が入院している病棟で行われます。 ベースライン（0日目）での完全な心エコー図評価は臨床生理学科で行われ、一方、1日目および2日目の追跡心エコー図検査は、患者が入院している病棟でベッドサイド（ポイントオブケア超音波、POCUS）で行われます。 追跡調査は、30日目（±48時間）および約90日目（臨床的ルーチンフォローアップ）に予定されています。

PE追跡調査コホート（コホートB）

コホートBは、サールグレンスカ大学病院で診断されたすべてのPE患者で構成されます。 したがって、コホートAのすべての患者もコホートBに含まれます。コホートBのみに含まれる患者（すなわち、コホートAに存在しない患者）は、低リスク、中等度低リスク、または高リスクPEの患者、または登録のために特定されなかった中等度高リスクPEの患者（すなわち、コホートAの対象となる見逃された症例）です。

救急部門（ED）から退院したPE患者または入院低リスクPE患者は、ED受診時または入院中のインフォームドコンセント後にコホートBに含まれる場合があります。 ただし、主に外来フォローアップ受診時に登録されます（生存しており、サールグレンスカ大学病院の管轄地域に居住登録されている場合）。 コホートAの患者のみが、上記の前向き連続評価の対象となります。 コホートA以外のPE患者は「追跡調査のみ」の患者となります。 これらの患者については、ベースライン0日目、90日目、および長期的な変数のみが収集されます。

癌関連PE

積極的な腫瘍治療中にPEを発症する患者は、サールグレンスカ大学病院の腫瘍学科によって管理されます。 腫瘍治療に加えて、腫瘍学科はPEの治療と追跡調査も扱います（時には内科部門との相談を伴います）。 このギャップを埋めるため、RE-TyPEに関する腫瘍学科との連携を確立し、この研究に関する腫瘍学科の特定の連絡担当者を含みます。 癌関連PEの患者は、コホートAまたはBに登録対象となります。

分析および統計的考察

0日目から2日目の臨床経過（PE表現型）は、右室機能不全、心電図変化、およびバイオマーカーレベルの回復または持続によって特徴づけられます。 右室機能はTAPSEおよびRV/LV比によって評価されます；心電図所見には中隔T波逆転、S1Q3T3パターン、および右軸偏位が含まれます；バイオマーカーには乳酸、NT-proBNP、およびトロポニンIが含まれます。

測定は時間を追って繰り返されるため、平均レベルと軌跡を推定するために混合効果モデルが使用されます。 連続変数には線形混合モデルが適用され、二値変数には一般化混合モデルが適用されます。

表現型（早期臨床経過0日目から2日目）とその後の転帰（2日目から7日目）との関連は、混合効果モデルとCox回帰を組み合わせた結合モデルを使用して分析されます。 多変量モデルは、年齢、性別、PEリスククラス、癌、血栓負荷、および再灌流療法を含むベースライン交絡因子で調整されます。

サンプルサイズは、臨床経過と主要臨床転帰（臨床的悪化）との関連に基づきます。 コホートAでは、7日間の悪化は約10％と予想されます。 サンプルサイズ計算は、二値予測因子（例：「重症臨床表現型」の有無）と、非重症群対重症群での臨床的悪化割合6％対14％（合計転帰10％に対応）に基づいています。 両側α = 0.05、80％検出力、および約2.5の予想ハザード比（HR）を使用すると、必要なサンプルサイズは350人をわずかに超えます。 2日目以前に発生するイベントの10〜15％の可能性を追加すると、400人が最適なサンプルサイズとなります（https://riskcalc.org/samplesize/）。

主要定義

• 低リスクPE：血行動態安定、正常な右室機能、心臓バイオマーカー正常/低値（臨床リスクスコア低）
• 中等度低リスクPE：血行動態安定、右室機能不全または心臓バイオマーカー陽性のいずれか
• 中等度高リスクPE：血行動態安定、右室機能不全および心臓バイオマーカー陽性
• 高リスクPE：血行動態不安定、右室機能不全および心臓バイオマーカー陽性
• 血行動態不安定：収縮期血圧 < 90 mmHgが15分以上持続、または昇圧薬が必要、またはショックの徴候
• ISTH定義による大出血：致命的な臨床的に明らかな出血；または重要な領域または臓器で発生；またはヘモグロビンが20 g/L以上低下に関連；または≧2単位の輸血を要する。

予備結果

中等度高リスクPE群内では、現在のESCリスク層別化法（右室機能不全と心筋障害を示すバイオマーカーの組み合わせ）は、悪化する患者としない患者を検出するのに十分な陽性的中率がありません。 単独または組み合わせて、どの患者が悪化するかを予測するのに十分なマーカーは証明されていません。 PESIなどのリスク予測ツールも、より高度な治療を必要とする患者を検出するための低い陽性的中率を示しています。 これは、RE-TyPEプロジェクトの関連性をさらに強調しています。

RE-TyPEプロトコルは完成しており、倫理承認申請がスウェーデン倫理審査庁に提出されています（登録番号2026-00503-01）。

倫理的考慮事項

患者は、口頭および書面によるインフォームドコンセント後に登録されます。 研究に関与する主任研究者および共同研究者（医師および看護師）が患者を登録することができます。 臨床ルーチン外の追加検査は、重篤な有害事象のリスクを伴いません。 研究は倫理承認後に開始され、ヘルシンキ宣言に従って実施されます。 品質保証のために、この特定のプロジェクトに関してゴティアフォーラムとの連絡が確立されています。

科学的意義

RE-TyPEは、複数のモダリティを使用してPEを表現型分類する連続調査を実施する最初の研究です。 この中等度高リスクPEの連続調査アプローチにより、高解像度の臨床表現型分類を早期、中期、および長期的な転帰に関連付ける独自の可能性が可能になります。 単一時点の予測因子に関する多数の研究があります。 これらの静的測定とは対照的に、RE-TyPEは動的な疾患パターンを捉え、静的測定ではなく軌跡によって定義される明確な臨床表現型の特定を可能にします。 また、RE-TyPEの追跡調査部分（コホートB）は、中間および長期的な転帰に関する知識を提供し、PE患者の地域外来臨床ケアの評価を可能にします。 成功すれば、RE-TyPE研究はPE患者のケアの質と安全性を大幅に改善する可能性があります。