Gentagne Undersøgelser for Typisering af Lungeemboli (RE-TyPE)

BAGGRUND

Lungeemboli (PE) er den tredje hyppigste akutte kardiovaskulære tilstand og er stadig forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet. Selvom fremskridt i behandling har reduceret den samlede mortalitet, forbliver den optimale behandling inden for den intermediære-høje risikogruppe usikker. Samtidig er viden om langtidsresultater efter PE i Sverige ufuldstændig, hovedsageligt på grund af fraværet af et dedikeret nationalt PE-register.

Risikostratificering af PE har udviklet sig til den nuværende firelagte European Society of Cardiology (ESC)-klassifikation, understøttet af kliniske risikoscorer såsom Pulmonary Embolism Severity Index (PESI). Den intermediære-høje risikogruppe er særligt udfordrende på grund af markant heterogenitet i klinisk forløb, der spænder fra hurtig bedring til pludselig forværring. Eksisterende risikoscorer blev hovedsageligt udviklet til at identificere lavrisikopatienter og giver begrænset vejledning om at forudsige forværring, hovedsageligt på grund af lav positiv prædiktiv værdi.

Nuværende risikostratificering er baseret på statiske, enkelt-tidspunkt variable, på trods af at PE er en dynamisk sygdom. Prospektive studier, der evaluerer det tidlige tidsmæssige forløb af PE, er sjældne og fokuserer typisk på isolerede parametre, uden nogen studier, der integrerer gentagne kliniske, billeddiagnostiske og biomarkørvurderinger.

RE-TyPE-studiet sigter mod at adressere disse huller ved at karakterisere det tidlige kliniske forløb af intermediær-høj risiko PE og koble dette til korte og mellemlange resultater. Studiet vil også give en platform for langtidsopfølgning, evaluering af behandlingsstrategier og en forskningsinfrastruktur dedikeret til al PE på Sahlgrenska Universitetssygehus.

FORMÅL, MÅLSÆTNINGER OG METODER

Det overordnede forskningsformål er at karakterisere det tidlige kliniske forløb af intermediær-høj risiko PE for at identificere fænotyper forbundet med dårligt udfald (Kohorte A), og at undersøge mellemlangt og langtidsresultat samt ambulant pleje for alle PE-tilfælde på Sahlgrenska Universitetssygehus (Kohorte B).

PRIMÆRE MÅLSÆTNINGER

Kohorte A - prospektiv fænotypisering (indlagt intermediær-høj risiko PE): At indsamle dybdegående data om det tidlige kliniske forløb af PE, inklusive tidsmæssige ændringer i vitale tegn, EKG, ekokardiografi og biomarkører fra baseline (dag 0, PE-begivenhed) indtil dag 2, og at analysere dets sammenhæng med klinisk udfald inden for sygehuset dag 0-7.

Kohorte B - opfølgning (al PE): At indsamle dybdegående baseline-data, inklusive vitale tegn, EKG, ekokardiografi og biomarkører, og at analysere dets sammenhæng med mellemlangt og langtidsresultat (>12 måneder)

SEKUNDÆRE MÅLSÆTNINGER

Kohorte A - prospektiv fænotypisering:

1. At indsamle dybdegående data om det tidlige kliniske forløb af PE, inklusive tidsmæssige ændringer i vitale tegn, EKG, ekokardiografi og biomarkører fra baseline (dag 0, PE-begivenhed) indtil dag 2, og at analysere dets sammenhæng med klinisk udfald på dag 30
2. At undersøge timingen af trombolyse og/eller trombektomi i forhold til inden for sygehuset (dag 0-7), korttids (dag 30) og mellemlangt (~90 dage) udfald
3. At undersøge sammenhængen mellem en simpel gangtest med pulsoximetri, sit-to-stand test (fald i saturation, hjertefrekvens) eller 6-minutters gangtest (gangdistance, fald i iltmætning og hjertefrekvens) og kliniske resultater inden for henholdsvis 7, 30 og ~90 dage
4. At undersøge værdien af en simpel gangtest med pulsoximetri inden for sygehuset til at forudsige kliniske resultater inden for sygehuset (dag 0-7), korttids (dag 30) og mellemlangt (~90 dage) udfald
5. At undersøge korrelationen mellem radiologiske tegn på højre ventrikelbelastning (forøget højre ventrikel/venstre ventrikel, RV/LV, -ratio) og ekokardiografiske tegn på højre ventrikelbelastning

Kohorte B - register (al PE)

B. Kohorte B - opfølgning (al PE)

1. Evaluer prognostiske implikationer af kliniske fænotyper (baseret på klinisk forløb for kohorte A og baseret på baseline-variable for kohorte B) ved at vurdere sammenhænge med langtids (1-årig) patientrapporterede resultatmål (PROMs) ifølge Pulmonary Embolism Quality of Life Questionnaire (PEmb-QoL), Post Vte Functional Scale (PVFS) eller EuroQol 5-Dimension (EQ5D) spørgeskema.
2. Evaluer prognostiske implikationer af kliniske fænotyper (baseret på klinisk forløb dag 0-2 for kohorte A og baseret på baseline-variable dag 0 for kohorte B) ved at vurdere sammenhænge med langtids (1-årig) resultat inklusive CTEPH samt mortalitet, tilbagevendende VTE og blødning.
3. At vurdere indlæggelsesrate og udfald for lav risiko symptomatisk og lav risiko tilfældig PE

STUDIEDESIGN

RE-TyPE-studiet kombinerer to observationelle studieansatser:

A) Et prospektivt observationelt kohortestudie af indlagte patienter med intermediær-høj risiko PE

og

B) En opfølgningskohorte inklusive alle patienter diagnosticeret med PE på Sahlgrenska Universitetssygehus.

Prospektivt observationelt studie (Kohorte A)

Indlagte patienter med intermediær-høj risiko PE på et hvilket som helst af de tre steder på Sahlgrenska Universitetssygehus (Sahlgrenska, Östra eller Mölndal) er berettiget til inklusion inden for 48 timer efter PE-begivenhed (patienter inkluderet 24-48 timer efter PE vil blive betragtet som sene inklusioner og vil indtræde i studiet på dag 1). Dette udgør patienter, der præsenterer med primær PE såvel som patienter, der er indlagt af andre årsager og lider af PE mens de er indlagt. Inklusion vil blive udført mandag til fredag.

Efter mundtligt og skriftligt informeret samtykke vil patienten blive inkluderet i RE-TyPE kohorte A og gennemgå serielle gentagne undersøgelser dag 0 (indlæggelse), dag 1 (24 ± 6 timer) og dag 2 (48 ± 12 timer), inklusive vitale parametre; farmakologisk behandling inklusive iltbehandling, trombolyse og trombektomi; respiratorisk og cirkulatorisk støtte; ekokardiografi, EKG, laboratorieblodprøver, blodprøver til biobank, komplikationer og udfald.

Størstedelen af undersøgelserne vil blive udført på hospitalsafdelingen, hvor patienten er indlagt. Fuldt ekokardiografisk evaluering ved baseline (dag 0) vil blive udført på afdelingen for Klinisk Fysiologi, mens opfølgnings-ekokardiografiske undersøgelser dag 1 og 2 vil blive udført ved sengen (Point Of Care UltraSound, POCUS) på afdelingen, hvor patienten er indlagt. Opfølgning vil blive planlagt til dag 30 (± 48 timer) og cirka dag 90 (rutinemæssig klinisk opfølgning).

PE opfølgningskohorte (Kohorte B)

Kohorte B udgør alle PE-patienter diagnosticeret på Sahlgrenska Universitetssygehus. Derfor er alle patienter i Kohorte A også inkluderet i Kohorte B. Patienter kun inkluderet i Kohorte B (dvs. ikke eksisterende i Kohorte A) er patienter med lav, intermediær-lav eller høj risiko PE, eller patienter med intermediær-høj risiko PE, der ikke blev identificeret til inklusion (dvs. oversete tilfælde berettiget til Kohorte A).

PE-patienter udskrevet fra skadestuen (ED) eller indlagt lavrisiko PE kan blive inkluderet i Kohorte B efter informeret samtykke under ED-besøg eller hospitalsindlæggelse. De vil dog hovedsageligt blive inkluderet ved deres ambulante opfølgningsbesøg (forudsat de er i live og registreret som bosiddende inden for området dækket af Sahlgrenska Universitetssygehus). Kun patienter i Kohorte A vil blive udsat for de prospektive serielle evalueringer forklaret ovenfor. PE-patienterne uden for Kohorte A vil være "kun opfølgning"-patienter. For disse patienter vil kun baseline dag 0, dag 90 og langtidsvariable blive indsamlet.

Kræftassocieret PE

Patienter, der lider af PE under aktiv onkologisk behandling, håndteres af Onkologiafdelingen på Sahlgrenska Universitetssygehus. Udover onkologisk behandling håndterer onkologiafdelingen også behandlingen og opfølgningen af PE (undertiden i samarbejde med konsultationer på medicinsk afdeling). For at overbygge denne kløft vil vi etablere et samarbejde med onkologiafdelingen vedrørende RE-TyPE, som vil involvere en specifik kontaktperson på Onkologiafdelingen vedrørende dette studie. Patienter med kræftassocieret PE er berettiget til inklusion i Kohorte A eller B.

Analytiske og statistiske overvejelser

Det kliniske forløb (PE-fænotype) under dag 0-2 vil blive karakteriseret ved bedring eller persistens af højre ventrikel dysfunktion, EKG-ændringer og biomarkørniveauer. Højre ventrikelfunktion vil blive vurderet ved TAPSE og RV/LV ratio; EKG-fund inkluderer septale T-bølge inversioner, S1Q3T3-mønster og højre akseafvigelse; biomarkører inkluderer laktat, NT-proBNP og troponin I.

Fordi målinger gentages over tid, vil blandede effektmodeller blive brugt til at estimere gennemsnitsniveauer og trajektorier. Lineære blandede modeller vil blive anvendt for kontinuerte variable og generaliserede blandede modeller for binære variable.

Sammenhænge mellem fænotype (tidligt klinisk forløb dag 0-2) og efterfølgende udfald (dag 2-7) vil blive analyseret ved hjælp af fællesmodeller, der kombinerer blandede effektmodeller med Cox-regression. Multivariable modeller vil justere for baseline confoundere inklusive alder, køn, PE-risikoklasse, kræft, thrombusbyrde og reperfusionsterapi.

Stikprøvestørrelsen vil være baseret på sammenhængen mellem klinisk forløb og det primære kliniske resultat (klinisk forværring). I Kohorte A er den forventede 7-dages forværring cirka 10%. Stikprøvestørrelsesberegningen er baseret på en binær prædiktor (f.eks. "alvorligt klinisk fænotype" ja eller nej), og en forventet 6% vs 14% klinisk forværringsandel i den ikke-alvorlige vs alvorlige gruppe (svarende til 10% samlet udfald). Ved at bruge en to-sidet α = 0,05, 80% styrke, og en forventet hazard ratio (HR) på cirka 2,5 ville den nødvendige stikprøvestørrelse være lidt over 350 patienter. Tilføjelse af muligheden for 10-15% af hændelserne, der indtræffer før dag to, ville 400 patienter være en optimal stikprøvestørrelse (https://riskcalc.org/samplesize/).

CENTRALE DEFINITIONER

Hoveddefinitioner

• Lav risiko PE: Hemodynamisk stabil, normal højre ventrikelfunktion, kardiale biomarkører normale/lave (kliniske risikoscorer lave)
• Intermediær-lav risiko PE: Hemodynamisk stabil, enten højre ventrikel dysfunktion eller positive kardiale biomarkører
• Intermediær-høj risiko PE: Hemodynamisk stabil, højre ventrikel dysfunktion og positive kardiale biomarkører
• Høj risiko PE: Hemodynamisk ustabilitet, højre ventrikel dysfunktion og positive kardiale biomarkører
• Hemodynamisk ustabilitet: Systolisk BP < 90 mmHg i >15 minutter, eller behov for vasopressorer, eller tegn på shock
• ISTH definition for større blødning: Klinisk åbenlys blødning, der er dødelig; eller forekommer i et kritisk område eller organ; eller er forbundet med et fald i hæmoglobin på >20 g/L; eller fører til transfusion af ≥ 2 enheder blod.

FORLØBIGE RESULTATER

Inden for den intermediære-høje risikogruppe af PE har den nuværende ESC-risikostratificeringsmetode, der kombinerer højre ventrikel dysfunktion med biomarkører, der tyder på myokardiel skade, utilstrækkelig positiv prædiktiv værdi til at opdage, hvem der vil forværres eller ej. Ingen markører isoleret eller i kombination har vist sig tilstrækkelige til at forudsige, hvilke patienter der vil forværres. Risikoprædiktionsværktøjer såsom PESI har også vist lav positiv prædiktiv værdi for at opdage patienter, der vil have brug for mere avanceret behandling. Dette understreger yderligere relevansen af RE-TyPE-projektet.

RE-TyPE-protokollen er færdiggjort, og en ansøgning om etisk godkendelse er indsendt til den svenske Etiske Prøvningsmyndighed (registreringsnummer 2026-00503-01).

ETISKE OVERVEJELSER

Patienter vil blive inkluderet efter mundtligt og skriftligt informeret samtykke. Hovedundersøgerne og medundersøgerne (læger såvel som sygeplejersker) involveret i studiet kan inkludere patienter. De tilføjede undersøgelser uden for klinisk rutine indebærer ingen risiko for alvorlige bivirkninger. Studiet vil blive lanceret efter etisk godkendelse og vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Kontakt er etableret med Gothia Forum vedrørende dette specifikke projekt til kvalitetssikring.

VIDENSKABELIG BETYDNING

RE-TyPE er det første studie, der udfører serielle undersøgelser ved hjælp af flere modaliteter til at fænotype PE. Denne tilgang med serielle undersøgelser af intermediær-høj risiko PE muliggør en unik mulighed for at koble højopløselig klinisk fænotypisering med tidligt, mellemlangt og langtidsresultat. Der er talrige studier om enkelt-tidspunkt prædiktorer. I modsætning til disse statiske målinger fanger RE-TyPE dynamiske sygdomsmønstre, hvilket muliggør identifikation af distinkte kliniske fænotyper defineret af deres trajektorier snarere end statiske målinger. Også opfølgningsdelen af RE-TyPE (Kohorte B) giver viden om mellemlangt og langtidsresultat og muliggør evaluering af den regionale ambulante kliniske pleje af PE-patienter. Hvis det lykkes, kunne RE-TyPE-studiet betydeligt forbedre kvaliteten og sikkerheden af plejen til PE-patienter.