Gjentatte undersøkelser for typifisering av lungeemboli (RE-TyPE)

BAKGRUNN

Lungeemboli (PE) er den tredje vanligste akutte kardiovaskulære tilstanden og forblir forbundet med betydelig sykelighet og dødelighet. Selv om fremskritt i behandling har redusert den totale dødeligheten, forblir optimal behandling innenfor den intermediært-høyrisikogruppen usikker. Samtidig er kunnskapen om langsiktige utfall etter PE i Sverige ufullstendig, hovedsakelig på grunn av fraværet av et dedikert nasjonalt PE-register.

Risikostratifisering av PE har utviklet seg til den nåværende firenivå European Society of Cardiology (ESC)-klassifiseringen, støttet av kliniske risikoscorer som Pulmonary Embolism Severity Index (PESI). Den intermediært-høyrisikogruppen er spesielt utfordrende på grunn av betydelig heterogenitet i klinisk forløp, som spenner fra rask bedring til plutselig forverring. Eksisterende risikoscorer ble hovedsakelig utviklet for å identifisere lavrisikopasienter og gir begrenset veiledning om å forutsi forverring, hovedsakelig på grunn av lav positiv prediktiv verdi.

Nåværende risikostratifisering er avhengig av statiske, enkeltpunktvariabler, til tross for at PE er en dynamisk sykdom. Prospektive studier som evaluerer det tidlige tidsmessige forløpet til PE er knappe og fokuserer typisk på isolerte parametere, uten studier som integrerer gjentatte kliniske, bildediagnostiske og biomarkørvurderinger.

RE-TyPE-studien har som mål å adressere disse hullene ved å karakterisere det tidlige kliniske forløpet til intermediært-høyrisiko PE og koble dette til kortsiktige og mellomlangsiktige utfall. Studien vil også gi en plattform for langsiktig oppfølging, evaluering av behandlingsstrategier og en forskningsinfrastruktur dedikert til all PE ved Sahlgrenska universitetssykehus.

FORMÅL, MÅL OG METODER

Det overordnede forskningsmålet er å karakterisere det tidlige kliniske forløpet til intermediært-høyrisiko PE for å identifisere fenotyper assosiert med dårlig utfall (Kohort A), og å undersøke mellomlangsiktige og langsiktige utfall og poliklinisk behandling for alle PE-tilfeller ved Sahlgrenska universitetssykehus (Kohort B).

PRIMÆRE MÅL

Kohort A - prospektiv fenotypering (innlagt intermediært-høyrisiko PE):

Å samle inn dyptgående data om det tidlige kliniske forløpet til PE, inkludert tidsmessige endringer i vitale tegn, EKG, ekkokardiografi og biomarkører fra baseline (dag 0, PE-hendelse) til dag 2, og å analysere dens sammenheng med klinisk utfall på sykehus dag 0-7.

Kohort B - oppfølging (all PE):

Å samle inn dyptgående baseline-data, inkludert vitale tegn, EKG, ekkokardiografi og biomarkører, og å analysere dens sammenheng med mellomlangsiktige og langsiktige utfall (>12 måneder)

SEKUNDÆRE MÅL

Kohort A - prospektiv fenotypering:

1. Å samle inn dyptgående data om det tidlige kliniske forløpet til PE, inkludert tidsmessige endringer i vitale tegn, EKG, ekkokardiografi og biomarkører fra baseline (dag 0, PE-hendelse) til dag 2, og å analysere dens sammenheng med klinisk utfall på dag 30
2. Å undersøke tidsfestet av trombolyse og/eller trombektomi i forhold til sykehus (dag 0-7), kortsiktig (dag 30) og mellomlangsiktig (~90 dager) utfall
3. Å undersøke sammenhengen mellom enkel gangtest med pulsoximetri, sit-to-stand-test (fall i oksygenmetning, hjertefrekvens) eller 6-minutters gangtest (gangavstand, fall i oksygenmetning og hjertefrekvens) og kliniske utfall innen henholdsvis 7, 30 og ~90 dager
4. Å undersøke verdien av enkel gangtest med pulsoximetri på sykehus i å forutsi kliniske utfall på sykehus (dag 0-7), kortsiktig (dag 30) og mellomlangsiktig (~90 dager) utfall
5. Å undersøke korrelasjonen mellom radiologiske tegn på høyre ventrikkelbelastning (økt høyre ventrikkel/venstre ventrikkel, RV/LV, -forhold og ekkokardiografiske tegn på høyre ventrikkelbelastning

Kohort B - register (all PE)

B. Kohort B - oppfølging (all PE)

1. Evaluer prognostiske implikasjoner av kliniske fenotyper (basert på klinisk forløp for kohort A og basert på baseline-variabler for kohort B) ved å vurdere assosiasjoner med langsiktige (1-års) pasientrapporterte utfallsmål (PROMs) i henhold til Pulmonary Embolism Quality of Life Questionnaire (PEmb-QoL), Post Vte Functional Scale (PVFS) eller EuroQol 5-Dimension (EQ5D) spørreskjema.
2. Evaluer prognostiske implikasjoner av kliniske fenotyper (basert på klinisk forløp dag 0-2 for kohort A og basert på baseline-variabler dag 0 for kohort B) ved å vurdere assosiasjoner med langsiktig (1-års) utfall inkludert CTEPH samt dødelighet, tilbakefallende VTE og blødning.
3. Å vurdere innleggelsesrate og utfall for lavrisiko symptomatisk og lavrisiko tilfeldig PE

STUDIEDESIGN

RE-TyPE-studien kombinerer to observasjonsstudietilnærminger:

A) En prospektiv observasjonskohortstudie av innlagte pasienter med intermediært-høyrisiko PE

og

B) En oppfølgingskohort inkludert alle pasienter diagnostisert med PE ved Sahlgrenska universitetssykehus.

Prospektiv observasjonsstudie (Kohort A)

Innlagte pasienter med intermediært-høyrisiko PE ved noen av de tre avdelingene ved Sahlgrenska universitetssykehus (Sahlgrenska, Östra eller Mölndal) er kvalifisert for inkludering innen 48 timer etter PE-hendelse (pasienter inkludert 24-48 timer etter PE vil bli betraktet som sene inkluderinger og vil inntre i studien på dag 1). Dette utgjør pasienter som presenterer med primær PE samt pasienter som er innlagt av andre årsaker og lider av PE mens de er innlagt. Inkludering vil bli utført mandag til fredag.

Etter muntlig og skriftlig informert samtykke vil pasienten bli inkludert i RE-TyPE kohort A og gjennomgå serielle gjentatte undersøkelser dag 0 (innleggelse), dag 1 (24 ± 6t) og dag 2 (48 ± 12t), inkludert vitale parametere; farmakologisk behandling inkludert oksygenterapi, trombolyse og trombektomi; respiratorisk og sirkulatorisk støtte; ekkokardiografi, EKG, laboratorieblodprøver, blodprøver for biobanking, komplikasjoner og utfall.

Flertallet av undersøkelsene vil bli utført på sykehusavdelingen hvor pasienten er innlagt. Full ekkokardiografisk evaluering ved baseline (dag 0) vil bli utført ved avdelingen for klinisk fysiologi, mens oppfølgende ekkokardiografiske undersøkelser dag 1 og 2 vil bli utført ved sengen (Point Of Care UltraSound, POCUS) på avdelingen hvor pasienten er innlagt. Oppfølging vil bli planlagt til 30 (± 48t) og omtrent dag 90 (rutinemessig klinisk oppfølging).

PE oppfølgingskohort (Kohort B)

Kohort B utgjør alle PE-pasienter diagnostisert ved Sahlgrenska universitetssykehus. Derfor er alle pasienter i Kohort A også inkludert i Kohort B. Pasienter kun inkludert i Kohort B (dvs. ikke eksisterende i Kohort A) er pasienter med lav, intermediært-lav eller høyrisiko PE, eller pasienter med intermediært-høyrisiko PE som ikke ble identifisert for inkludering (dvs. mistede tilfeller kvalifisert for Kohort A).

PE-pasienter utskrevet fra akuttmottaket (ED) eller innlagt lavrisiko PE kan bli inkludert i Kohort B etter informert samtykke under ED-besøk eller sykehusinnleggelse. Imidlertid vil de hovedsakelig bli inkludert ved deres polikliniske oppfølgingsbesøk (forutsatt at de er i live og registrert som bosatt innenfor området dekket av Sahlgrenska universitetssykehus). Kun pasienter i Kohort A vil bli gjenstand for de prospektive serielle evalueringene forklart ovenfor. PE-pasientene utenfor Kohort A vil være "kun oppfølging"-pasienter. For disse pasientene vil kun baseline dag 0, dag 90 og langsiktige variabler bli samlet inn.

Kreftassosiert PE

Pasienter som lider av PE under aktiv onkologisk behandling håndteres av Avdeling for onkologi ved Sahlgrenska universitetssykehus. Bortsett fra den onkologiske behandlingen, håndterer onkologiavdelingen også behandlingen og oppfølgingen av PE (noen ganger i samarbeid med konsultasjoner ved medisinsk avdeling). For å bygge bro over dette gapet vil vi etablere et samarbeid med onkologiavdelingen angående RE-TyPE, som vil innebære en spesifikk kontaktperson ved Avdeling for onkologi angående denne studien. Pasienter med kreftassosiert PE er kvalifisert for inkludering i Kohort A eller B.

Analytiske og statistiske betraktninger

Det kliniske forløpet (PE-fenotype) under dag 0-2 vil bli karakterisert av bedring eller persistens av høyre ventrikkeldysfunksjon, EKG-endringer og biomarkørnivåer. Høyre ventrikkelfunksjon vil bli vurdert av TAPSE og RV/LV-forhold; EKG-funn inkluderer septale T-bølgeinversjoner, S1Q3T3-mønster og høyre akseavvik; biomarkører inkluderer laktat, NT-proBNP og troponin I.

Fordi målinger er gjentatt over tid, vil blandede effektmodeller bli brukt til å estimere gjennomsnittsnivåer og baner. Lineære blandede modeller vil bli anvendt for kontinuerlige variabler og generaliserte blandede modeller for binære variabler.

Assosiasjoner mellom fenotype (tidlig klinisk forløp dag 0-2) og påfølgende utfall (dag 2-7) vil bli analysert ved bruk av fellesmodeller som kombinerer blandede effektmodeller med Cox-regresjon. Flervariable modeller vil justere for baseline-forvirrende faktorer inkludert alder, kjønn, PE-risikoklasse, kreft, trombusbyrde og reperfusjonsterapi.

Utvalgsstørrelsen vil være basert på assosiasjonen mellom klinisk forløp og det primære kliniske utfall (klinisk forverring). I Kohort A er den forventede 7-dagers forverringen omtrent 10%. Utvalgsstørrelsesberegningen er basert på en binær prediktor (f.eks. "alvorlig klinisk fenotype" ja eller nei), og en forventet 6% vs 14% klinisk forverringsandel i den ikke-alvorlige vs alvorlige gruppen (tilsvarende 10% totalt utfall). Ved bruk av tosidig α = 0,05, 80% styrke, og en forventet hazard ratio (HR) på omtrent 2,5 vil den nødvendige utvalgsstørrelsen være litt over 350 pasienter. Ved å legge til muligheten for at 10-15% av hendelsene inntreffer før dag to, vil 400 pasienter være en optimal utvalgsstørrelse (https://riskcalc.org/samplesize/).

SENTRALE DEFINISJONER

Hoveddefinisjoner

• Lavrisiko PE: Hemodynamisk stabil, normal høyre ventrikkelfunksjon, kardiobiomarkører normal/lav (kliniske risikoscorer lav)
• Intermediært-lavrisiko PE: Hemodynamisk stabil, enten høyre ventrikkeldysfunksjon eller positive kardiobiomarkører
• Intermediært-høyrisiko PE: Hemodynamisk stabil, høyre ventrikkeldysfunksjon og positive kardiobiomarkører
• Høyrisiko PE: Hemodynamisk ustabil, høyre ventrikkeldysfunksjon og positive kardiobiomarkører
• Hemodynamisk ustabilitet: Systolisk BP < 90 mmHg i >15 minutter, eller behov for vasopressorer, eller tegn på sjokk
• ISTH-definisjon for større blødning: Klinisk åpenbar blødning som er dødelig; eller forekommer i et kritisk område eller organ; eller er assosiert med et fall i hemoglobin på >20 g/L; eller fører til transfusjon av ≥ 2 enheter blod.

FORLØPIGE RESULTATER

Innenfor den intermediært-høyrisikogruppen av PE, har nåværende ESC risikostratifiseringsmetode, som kombinerer høyre ventrikkeldysfunksjon med biomarkører som tyder på hjerteskade, utilstrekkelig positiv prediktiv verdi for å oppdage hvem som vil forverres eller ikke. Ingen markører i isolasjon eller i kombinasjon har vist seg tilstrekkelige til å forutsi hvilke pasienter som vil forverres. Risikoprediksjonsverktøy som PESI har også vist lav positiv prediktiv verdi for å oppdage pasienter som vil trenge mer avansert behandling. Dette understreker ytterligere relevansen av RE-TyPE-prosjektet.

RE-TyPE-protokollen er finalisert og en søknad om etisk godkjenning er innsendt til den svenske etikkprøvingsmyndigheten (registreringsnummer 2026-00503-01).

ETISKE BETRAKTNINGER

Pasienter vil bli inkludert etter muntlig og skriftlig informert samtykke. Hovedforskerne og medforskere (leger så vel som sykepleiere) involvert i studien kan inkludere pasienter. De ekstra undersøkelsene utenfor klinisk rutine innebærer ingen risiko for alvorlige bivirkninger. Studien vil bli lansert etter etisk godkjenning og vil bli gjennomført i samsvar med Helsingforserklæringen. Kontakt har blitt etablert med Gothia Forum angående dette spesifikke prosjektet for kvalitetssikring.

VITENSKAPELIG BETYDNING

RE-TyPE er den første studien som utfører serielle undersøkelser ved bruk av flere modaliteter for å fenotype PE. Denne tilnærmingen med serielle undersøkelser av intermediært-høyrisiko PE muliggjør en unik mulighet for å koble høyoppløselig klinisk fenotypering med tidlig, mellomlangsiktig og langsiktig utfall. Det er mange studier på enkeltpunktprediktorer. I motsetning til disse statiske målingene, fanger RE-TyPE dynamiske sykdomsmønstre, og muliggjør identifisering av distinkte kliniske fenotyper definert av deres baner heller enn statiske målinger. Også oppfølgingsdelen av RE-TyPE (Kohort B) gir kunnskap om mellomlangsiktige og langsiktige utfall og muliggjør evaluering av den regionale polikliniske kliniske behandlingen av PE-pasienter. Hvis vellykket, kan RE-TyPE-studien betydelig forbedre kvaliteten og sikkerheten til behandlingen for PE-pasienter.