Powtarzalne Badania w Typowaniu Zatorowości Płucnej (RE-TyPE)

TŁO

Zatorowość płucna (PE) jest trzecią najczęstszą ostrą chorobą układu sercowo-naczyniowego i nadal wiąże się ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. Chociaż postępy w terapii zmniejszyły ogólną śmiertelność, optymalne leczenie w grupie pośredniego-wysokiego ryzyka pozostaje niepewne. Jednocześnie wiedza na temat długoterminowych wyników po PE w Szwecji jest niepełna, głównie z powodu braku dedykowanego krajowego rejestru PE.

Stratyfikacja ryzyka PE ewoluowała do obecnej czterostopniowej klasyfikacji Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC), wspieranej przez kliniczne skale ryzyka, takie jak Indeks Ciężkości Zatorowości Płucnej (PESI). Grupa pośredniego-wysokiego ryzyka jest szczególnie trudna ze względu na znaczną heterogeniczność przebiegu klinicznego, od szybkiego powrotu do zdrowia do nagłego pogorszenia. Istniejące skale ryzyka zostały głównie opracowane w celu identyfikacji pacjentów niskiego ryzyka i zapewniają ograniczone wskazówki dotyczące przewidywania pogorszenia, głównie z powodu niskiej dodatniej wartości predykcyjnej.

Obecna stratyfikacja ryzyka opiera się na statycznych zmiennych jednopunktowych, pomimo że PE jest chorobą dynamiczną. Badania prospektywne oceniające wczesny przebieg czasowy PE są rzadkie i zazwyczaj skupiają się na izolowanych parametrach, bez badań integrujących powtarzane oceny kliniczne, obrazowe i biomarkerów.

Badanie RE-TyPE ma na celu wypełnienie tych luk poprzez scharakteryzowanie wczesnego przebiegu klinicznego PE pośredniego-wysokiego ryzyka i powiązanie go z krótko- i średnioterminowymi wynikami. Badanie zapewni również platformę do długoterminowej obserwacji, oceny strategii leczenia oraz infrastrukturę badawczą dedykowaną wszystkim przypadkom PE w Szpitalu Uniwersyteckim Sahlgrenska.

CEL, ZADANIA I METODY

Nadrzędnym celem badawczym jest scharakteryzowanie wczesnego przebiegu klinicznego PE pośredniego-wysokiego ryzyka w celu identyfikacji fenotypów związanych ze złym wynikiem (Kohorta A) oraz zbadanie średnio- i długoterminowych wyników oraz opieki ambulatoryjnej dla wszystkich przypadków PE w Szpitalu Uniwersyteckim Sahlgrenska (Kohorta B).

GŁÓWNE ZADANIA

Kohorta A - prospektywne fenotypowanie (przyjęty PE pośredniego-wysokiego ryzyka):

Zebrać szczegółowe dane dotyczące wczesnego przebiegu klinicznego PE, w tym zmiany czasowe w parametrach życiowych, EKG, echokardiografii i biomarkerach od punktu wyjściowego (dzień 0, zdarzenie PE) do dnia 2, oraz przeanalizować ich związek z klinicznym wynikiem szpitalnym w dniach 0-7.

Kohorta B - obserwacja (wszystkie PE):

Zebrać szczegółowe dane wyjściowe, w tym parametry życiowe, EKG, echokardiografię i biomarkery, oraz przeanalizować ich związek ze średnio- i długoterminowym wynikiem (>12 miesięcy).

DODATKOWE ZADANIA

Kohorta A - prospektywne fenotypowanie:

1. Zebrać szczegółowe dane dotyczące wczesnego przebiegu klinicznego PE, w tym zmiany czasowe w parametrach życiowych, EKG, echokardiografii i biomarkerach od punktu wyjściowego (dzień 0, zdarzenie PE) do dnia 2, oraz przeanalizować ich związek z klinicznym wynikiem w dniu 30.
2. Zbadać czasowanie trombolizy i/lub trombektomii w odniesieniu do wyników szpitalnych (dzień 0-7), krótkoterminowych (dzień 30) i średnioterminowych (~90 dni).
3. Zbadać związek między prostym testem marszu z pulsoksymetrią, testem siadania-wstawania (spadek saturacji, tętno) lub 6-minutowym testem marszu (dystans marszu, spadek saturacji tlenu i tętna) a wynikami klinicznymi odpowiednio w ciągu 7, 30 i ~90 dni.
4. Zbadać wartość szpitalnego prostego testu marszu z pulsoksymetrią w przewidywaniu wyników klinicznych szpitalnych (dzień 0-7), krótkoterminowych (dzień 30) i średnioterminowych (~90 dni).
5. Zbadać korelację między radiologicznymi oznakami przeciążenia prawej komory (zwiększony stosunek prawej komory/lewej komory, RV/LV) a echokardiograficznymi oznakami przeciążenia prawej komory.

Kohorta B - rejestr (wszystkie PE)

B. Kohorta B - obserwacja (wszystkie PE)

1. Ocenić implikacje prognostyczne fenotypów klinicznych (na podstawie przebiegu klinicznego dla kohorty A i na podstawie zmiennych wyjściowych dla kohorty B) poprzez ocenę związków z długoterminowymi (1 rok) miarami wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROMs) według Kwestionariusza Jakości Życia w Zatorowości Płucnej (PEmb-QoL), Skali Funkcjonalnej po Vte (PVFS) lub kwestionariusza EuroQol 5-Wymiarowego (EQ5D).
2. Ocenić implikacje prognostyczne fenotypów klinicznych (na podstawie przebiegu klinicznego dni 0-2 dla kohorty A i na podstawie zmiennych wyjściowych dnia 0 dla kohorty B) poprzez ocenę związków z długoterminowym (1 rok) wynikiem, w tym CTEPH, a także śmiertelnością, nawrotem VTE i krwawieniem.
3. Ocenić wskaźnik przyjęć i wyniki dla objawowego PE niskiego ryzyka i przypadkowego PE niskiego ryzyka.

PROJEKT BADANIA

Badanie RE-TyPE łączy dwa obserwacyjne podejścia badawcze:

A) Prospektywne badanie kohortowe hospitalizowanych pacjentów z PE pośredniego-wysokiego ryzyka

oraz

B) Kohorta obserwacyjna obejmująca wszystkich pacjentów z rozpoznanym PE w Szpitalu Uniwersyteckim Sahlgrenska.

Badanie obserwacyjne prospektywne (Kohorta A)

Hospitalizowani pacjenci z PE pośredniego-wysokiego ryzyka w jednym z trzech oddziałów Szpitala Uniwersyteckiego Sahlgrenska (Sahlgrenska, Östra lub Mölndal) są uprawnieni do włączenia w ciągu 48 godzin od zdarzenia PE (pacjenci włączeni 24-48 godzin po PE będą uważani za późne włączenia i rozpoczną badanie w dniu 1). Obejmuje to pacjentów prezentujących pierwotny PE oraz pacjentów przyjętych z innych przyczyn, u których wystąpi PE podczas hospitalizacji. Włączenie będzie przeprowadzane od poniedziałku do piątku.

Po ustnej i pisemnej świadomej zgodzie, pacjent zostanie włączony do kohorty A RE-TyPE i przejdzie szereg powtarzanych badań w dniu 0 (przyjęcie), dniu 1 (24 ± 6h) i dniu 2 (48 ± 12h), w tym parametry życiowe; leczenie farmakologiczne, w tym tlenoterapię, trombolizę i trombektomię; wsparcie oddechowe i krążeniowe; echokardiografię, EKG, laboratoryjne badania krwi, próbki krwi do biobankowania, powikłania i wynik.

Większość badań będzie przeprowadzana na oddziale szpitalnym, gdzie pacjent jest przyjęty. Pełna ocena echokardiograficzna w punkcie wyjściowym (dzień 0) będzie przeprowadzana w Klinice Fizjologii Klinicznej, podczas gdy kontrolne badania echokardiograficzne w dniach 1 i 2 będą przeprowadzane przy łóżku (Point Of Care UltraSound, POCUS) na oddziale, gdzie pacjent jest przyjęty. Kontrola będzie zaplanowana na dzień 30 (± 48h) i około dnia 90 (rutynowa kontrola kliniczna).

Kohorta obserwacyjna PE (Kohorta B)

Kohorta B obejmuje wszystkich pacjentów z PE zdiagnozowanych w Szpitalu Uniwersyteckim Sahlgrenska. Dlatego wszyscy pacjenci w Kohorcie A są również włączeni do Kohorty B. Pacjenci włączeni tylko do Kohorty B (tj. nieistniejący w Kohorcie A) to pacjenci z PE niskiego, pośredniego-niskiego lub wysokiego ryzyka, lub pacjenci z PE pośredniego-wysokiego ryzyka, którzy nie zostali zidentyfikowani do włączenia (tj. przeoczone przypadki kwalifikujące się do Kohorty A).

Pacjenci z PE wypisani z oddziału ratunkowego (ED) lub przyjęci z PE niskiego ryzyka mogą zostać włączeni do Kohorty B po świadomej zgodzie podczas wizyty w ED lub hospitalizacji. Jednak głównie będą włączani podczas wizyty kontrolnej ambulatoryjnej (pod warunkiem, że żyją i są zarejestrowani jako mieszkający na obszarze objętym Szpitalem Uniwersyteckim Sahlgrenska). Tylko pacjenci w Kohorcie A będą poddani prospektywnym powtarzanym ocenom wyjaśnionym powyżej. Pacjenci z PE poza Kohortą A będą pacjentami "tylko obserwacyjnymi". Dla tych pacjentów będą zbierane tylko zmienne punktu wyjściowego dnia 0, dnia 90 i długoterminowe.

PE związane z nowotworem

Pacjenci, u których wystąpi PE podczas aktywnego leczenia onkologicznego, są leczeni przez Oddział Onkologii w Szpitalu Uniwersyteckim Sahlgrenska. Poza leczeniem onkologicznym, oddział onkologii również zajmuje się leczeniem i obserwacją PE (czasami we współpracy z konsultacjami na oddziale chorób wewnętrznych). Aby wypełnić tę lukę, nawiążemy współpracę z oddziałem onkologii dotyczącą RE-TyPE, co będzie obejmować konkretną osobę kontaktową w Oddziale Onkologii dotyczącą tego badania. Pacjenci z PE związanym z nowotworem są uprawnieni do włączenia do Kohorty A lub B.

Uwagi analityczne i statystyczne

Przebieg kliniczny (fenotyp PE) w dniach 0-2 będzie charakteryzowany przez powrót do zdrowia lub utrzymywanie się dysfunkcji prawej komory, zmian EKG i poziomów biomarkerów. Funkcja prawej komory będzie oceniana przez TAPSE i stosunek RV/LV; wyniki EKG obejmują inwersje załamka T przegrody, wzór S1Q3T3 i odchylenie osi w prawo; biomarkery obejmują mleczan, NT-proBNP i troponinę I.

Ponieważ pomiary są powtarzane w czasie, modele efektów mieszanych będą używane do szacowania średnich poziomów i trajektorii. Liniowe modele mieszane będą stosowane dla zmiennych ciągłych, a uogólnione modele mieszane dla zmiennych binarnych.

Związki między fenotypem (wczesny przebieg kliniczny dni 0-2) a późniejszym wynikiem (dni 2-7) będą analizowane przy użyciu modeli łączących, łączących modele efektów mieszanych z regresją Coxa. Modele wielozmienne będą dostosowywane do czynników zakłócających wyjściowych, w tym wieku, płci, klasy ryzyka PE, nowotworu, obciążenia skrzepliną i terapii reperfuzyjnej.

Wielkość próby będzie oparta na związku między przebiegiem klinicznym a głównym wynikiem klinicznym (pogorszenie kliniczne). W Kohorcie A, oczekiwane 7-dniowe pogorszenie wynosi około 10%. Obliczenie wielkości próby opiera się na predykatorze binarnym (np. "ciężki fenotyp kliniczny" tak lub nie) i oczekiwanej proporcji pogorszenia klinicznego 6% vs 14% w grupie nieciężkiej vs ciężkiej (odpowiadającej 10% całkowitemu wynikowi). Przy dwustronnym α = 0,05, mocy 80% i oczekiwanym współczynniku hazardu (HR) około 2,5, wymagana wielkość próby wyniosłaby nieco ponad 350 pacjentów. Dodając możliwość 10-15% zdarzeń występujących przed dniem drugim, 400 pacjentów byłoby optymalną wielkością próby (https://riskcalc.org/samplesize/).

GŁÓWNE DEFINICJE

• PE niskiego ryzyka: Hemodynamicznie stabilny, prawidłowa funkcja prawej komory, biomarkery sercowe prawidłowe/niskie (kliniczne skale ryzyka niskie).
• PE pośredniego-niskiego ryzyka: Hemodynamicznie stabilny, albo dysfunkcja prawej komory, albo dodatnie biomarkery sercowe.
• PE pośredniego-wysokiego ryzyka: Hemodynamicznie stabilny, dysfunkcja prawej komory i dodatnie biomarkery sercowe.
• PE wysokiego ryzyka: Niestabilność hemodynamiczna, dysfunkcja prawej komory i dodatnie biomarkery sercowe.
• Niestabilność hemodynamiczna: Skurczowe BP < 90 mmHg przez >15 minut, lub potrzeba wazopresorów, lub oznaki wstrząsu.
• Definicja ISTH dla poważnego krwawienia: Klinicznie jawne krwawienie, które jest śmiertelne; lub występuje w krytycznym obszarze lub narządzie; lub jest związane ze spadkiem hemoglobiny >20 g/L; lub prowadzi do transfuzji ≥ 2 jednostek krwi.

WSTĘPNE WYNIKI

W grupie pośredniego-wysokiego ryzyka PE, obecna metoda stratyfikacji ryzyka ESC, łącząca dysfunkcję prawej komory z biomarkerami sugerującymi uszkodzenie mięśnia sercowego, ma niewystarczającą dodatnią wartość predykcyjną, aby wykryć, kto ulegnie pogorszeniu, a kto nie. Żadne markery w izolacji lub w kombinacji nie okazały się wystarczające do przewidzenia, którzy pacjenci ulegną pogorszeniu. Narzędzia predykcji ryzyka, takie jak PESI, również wykazały niską dodatnią wartość predykcyjną w wykrywaniu pacjentów, którzy będą potrzebować bardziej zaawansowanego leczenia. To dodatkowo podkreśla znaczenie projektu RE-TyPE.

Protokół RE-TyPE jest sfinalizowany, a wniosek o zatwierdzenie etyczne został złożony do Szwedzkiego Urzędu ds. Przeglądu Etycznego (numer rejestracyjny 2026-00503-01).

UWAGI ETYCZNE

Pacjenci będą włączani po ustnej i pisemnej świadomej zgodzie. Główni badacze i współbadacze (lekarze oraz pielęgniarki) zaangażowani w badanie mogą włączać pacjentów. Dodatkowe badania poza rutynową praktyką kliniczną nie niosą ryzyka poważnych zdarzeń niepożądanych. Badanie zostanie rozpoczęte po zatwierdzeniu etycznym i będzie prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Nawiązano kontakt z Gothia Forum dotyczący tego konkretnego projektu w celu zapewnienia jakości.

ZNACZENIE NAUKOWE

RE-TyPE jest pierwszym badaniem przeprowadzającym powtarzane badania z wykorzystaniem wielu modalności do fenotypowania PE. To podejście z powtarzanymi badaniami PE pośredniego-wysokiego ryzyka umożliwia unikalną możliwość powiązania wysokorozdzielczego fenotypowania klinicznego z wczesnymi, średnimi i długoterminowymi wynikami. Istnieją liczne badania dotyczące predyktorów jednopunktowych. W przeciwieństwie do tych statycznych pomiarów, RE-TyPE przechwytuje dynamiczne wzorce choroby, umożliwiając identyfikację odrębnych fenotypów klinicznych zdefiniowanych przez ich trajektorie, a nie statyczne pomiary. Również część obserwacyjna RE-TyPE (Kohorta B) dostarcza wiedzy na temat średnio- i długoterminowych wyników i umożliwia ocenę regionalnej ambulatoryjnej opieki klinicznej pacjentów z PE. Jeśli się powiedzie, badanie RE-TyPE mogłoby znacząco poprawić jakość i bezpieczeństwo opieki nad pacjentami z PE.