Toistuvat tutkimukset keuhkoembolian tyypittämiseksi (RE-TyPE)

TAUSTA

Keuhkoveritulppa (PE) on kolmanneksi yleisin akuutti sydän- ja verisuonitauti ja on edelleen yhteydessä merkittävään sairastavuuteen ja kuolleisuuteen. Vaikka hoidon edistyminen on vähentänyt kokonaiskuolleisuutta, optimaalinen hoito keskiriskiryhmän sisällä on edelleen epävarma. Samanaikaisesti tieto PE:n pitkäaikaisseurauksista Ruotsissa on puutteellista, pääasiassa kansallisen PE-rekisterin puuttumisen vuoksi.

PE:n riskiluokittelu on kehittynyt nykyiseen nelitasoiseen Euroopan kardiologisen seuran (ESC) luokitteluun, jota tukevat kliiniset riskipisteet kuten Pulmonary Embolism Severity Index (PESI). Keskiriskiryhmä on erityisen haastava merkittävän heterogeenisyyden vuoksi kliinisessä kulussa, vaihdellen nopeasta toipumisesta äkilliseen heikkenemiseen. Olemassa olevat riskipisteet kehitettiin pääasiassa tunnistamaan matalan riskin potilaat ja tarjoavat rajoitetun ohjeistuksen heikkenemisen ennustamiseen, pääasiassa matalan positiivisen ennustearvon vuoksi.

Nykyinen riskiluokittelu perustuu staattisiin, yksittäisaikapisteen muuttujiin, vaikka PE on dynaaminen sairaus. Prospektiiviset tutkimukset, jotka arvioivat PE:n varhaista aikakulkua, ovat vähäisiä ja keskittyvät tyypillisesti eristettyihin parametreihin, eikä ole tutkimuksia, jotka yhdistäisivät toistuvia kliinisiä, kuvantamis- ja biomarkkeriarviointeja.

RE-TyPE-tutkimuksen tavoitteena on täyttää nämä aukot karakterisoimalla keskiriskin PE:n varhainen kliininen kulku ja yhdistämällä tämä lyhyt- ja keskipitkän aikavälin tuloksiin. Tutkimus tarjoaa myös alustan pitkäaikaiseen seurantaan, hoitostrategioiden arviointiin ja tutkimusinfrastruktuurin, joka on omistettu kaikelle PE:lle Sahlgrenskan yliopistollisessa sairaalassa.

TUTKIMUSTAVOITTEET, TARKOITUKSET JA MENETELMÄT

Yleinen tutkimustavoite on karakterisoida keskiriskin PE:n varhainen kliininen kulku tunnistaakseen huonoon tulokseen liittyvät fenotyypit (Kohortti A) ja tutkia kaikkien PE-tapausten keskipitkä- ja pitkäaikaisia tuloksia sekä avohoitohoitopalveluita Sahlgrenskan yliopistollisessa sairaalassa (Kohortti B).

PÄÄTARKOITUKSET

Kohortti A - prospektiivinen fenotyyppaus (sisäänotettu keskiriskin PE):

Kerätä syvällistä tietoa PE:n varhaisesta kliinisestä kulusta, mukaan lukien elintoimintojen, EKG:n, ekokardiografian ja biomarkkerien aikaismuutokset lähtöarvosta (päivä 0, PE-tapahtuma) päivään 2 asti, ja analysoida sen yhteyttä sairaalassa olevaan kliiniseen tulokseen päiviltä 0–7.

Kohortti B - seuranta (kaikki PE):

Kerätä syvällistä lähtötietoa, mukaan lukien elintoiminnot, EKG, ekokardiografia ja biomarkkerit, ja analysoida sen yhteyttä keskipitkän ja pitkän aikavälin tulokseen (>12 kuukautta).

TOISSIJAISET TARKOITUKSET

Kohortti A - prospektiivinen fenotyyppaus:

1. Kerätä syvällistä tietoa PE:n varhaisesta kliinisestä kulusta, mukaan lukien elintoimintojen, EKG:n, ekokardiografian ja biomarkkerien aikaismuutokset lähtöarvosta (päivä 0, PE-tapahtuma) päivään 2 asti, ja analysoida sen yhteyttä kliiniseen tulokseen päivällä 30.
2. Tarkastella trombolyysin ja/tai trombektooman ajoitusta suhteessa sairaalassa olevaan (päivät 0–7), lyhytaikaiseen (päivä 30) ja keskipitkään (~90 päivää) tulokseen.
3. Tutkia yhteyttä yksinkertaisen kävelytestin pulssioksimetrialla, istu-nousu-testin (kyllästymisen lasku, syke) tai 6-minuuttisen kävelytestin (kävelymatka, hapen kyllästymisen lasku ja syke) ja kliinisten tulosten välillä 7, 30 ja ~90 päivän sisällä.
4. Tutkia sairaalassa tehdyn yksinkertaisen kävelytestin pulssioksimetrialla arvoa ennustettaessa kliinisiä tuloksia sairaalassa (päivät 0–7), lyhytaikaisessa (päivä 30) ja keskipitkässä (~90 päivää) tuloksessa.
5. Tutkia korrelaatiota radialogisten oikean kammion rasituksen merkkien (lisääntynyt oikea kammio/vasen kammio, RV/LV, -suhde) ja ekokardiografisten oikean kammion rasituksen merkkien välillä.

Kohortti B - rekisteri (kaikki PE)

B. Kohortti B - seuranta (kaikki PE)

1. Arvioida kliinisten fenotyyppien (perustuen kohortin A kliiniseen kulkuun ja kohortin B lähtömuuttujiin) ennustevaikutuksia arvioimalla yhteyksiä pitkäaikaisiin (1-vuotisiin) potilasarviointimenetelmiin (PROMs) Pulmonary Embolism Quality of Life Questionnaire (PEmb-QoL), Post Vte Functional Scale (PVFS) tai EuroQol 5-Dimension (EQ5D) -kyselyn mukaisesti.
2. Arvioida kliinisten fenotyyppien (perustuen kohortin A kliiniseen kulkuun päivät 0–2 ja kohortin B lähtömuuttujiin päivä 0) ennustevaikutuksia arvioimalla yhteyksiä pitkäaikaisiin (1-vuotisiin) tuloksiin, mukaan lukien CTEPH sekä kuolleisuus, toistuva VTE ja verenvuoto.
3. Arvioida sisäänottomäärää ja tulosta matalan riskin oireiselle ja matalan riskin sattumanvaraiselle PE:lle.

TUTKIMUSSUUNNITTELU

RE-TyPE-tutkimus yhdistää kaksi havainnollista tutkimuslähestymistapaa:

A) Prospektiivinen havainnollinen kohorttitutkimus sairaalaan otetuista potilaista, joilla on keskiriskin PE.

ja

B) Seurantakohortti, joka sisältää kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu PE Sahlgrenskan yliopistollisessa sairaalassa.

Prospektiivinen havainnollinen tutkimus (Kohortti A)

Sairaalaan otetut potilaat, joilla on keskiriskin PE missä tahansa Sahlgrenskan yliopistollisen sairaalan kolmesta yksiköstä (Sahlgrenska, Östra tai Mölndal), ovat kelvollisia sisällytettäviksi 48 tunnin sisällä PE-tapahtumasta (potilaat, jotka sisällytetään 24–48 tuntia PE:n jälkeen, katsotaan myöhäisiksi sisällytyksiksi ja tulevat tutkimukseen päivällä 1). Tämä kattaa potilaat, joilla on ensisijainen PE, sekä potilaat, jotka otetaan sisään muista syistä ja saavat PE:n ollessaan sisäänotettuina. Sisällyttäminen suoritetaan maanantaista perjantaihin.

Suullisen ja kirjallisen tietoisen suostumuksen jälkeen potilas sisällytetään RE-TyPE-kohorttiin A ja hänelle suoritetaan sarjatoistuvia tutkimuksia päivä 0 (sisäänotto), päivä 1 (24 ± 6 h) ja päivä 2 (48 ± 12 h), mukaan lukien elintärkeät parametrit; farmakologinen hoito, mukaan lukien happiterapia, trombolyysi ja trombektooma; hengitys- ja verenkiertotuki; ekokardiografia, EKG, laboratorioveritutkimukset, verinäytteet biopankkiin, komplikaatiot ja tulos.

Suurin osa tutkimuksista suoritetaan sairaalaosastolla, jolla potilas on sisäänotettu. Täysi ekokardiografinen arviointi lähtöarvossa (päivä 0) suoritetaan kliinisen fysiologian osastolla, kun taas seuranta-ekokardiografiset tutkimukset päivillä 1 ja 2 suoritetaan sängyn ääressä (Point Of Care UltraSound, POCUS) osastolla, jolla potilas on sisäänotettu. Seuranta suunnitellaan päivään 30 (± 48 h) ja noin päivään 90 (rutiinikliininen seuranta).

PE-seurantakohortti (Kohortti B)

Kohortti B muodostuu kaikista PE-potilaista, joilla on diagnosoitu Sahlgrenskan yliopistollisessa sairaalassa. Siksi kaikki potilaat kohortissa A sisällytetään myös kohorttiin B. Potilaat, jotka sisällytetään vain kohorttiin B (eli eivät ole olemassa kohortissa A), ovat potilaita, joilla on matala, keskimatala tai korkea riskin PE, tai potilaita, joilla on keskiriskin PE, joita ei tunnistettu sisällytettäviksi (eli ohitetut tapaukset, jotka ovat kelvollisia kohorttiin A).

PE-potilaat, jotka kotiutetaan päivystyksestä (ED) tai otetaan sisään matalan riskin PE, voidaan sisällyttää kohorttiin B tietoisen suostumuksen jälkeen päivystyksen aikana tai sairaalahoidon aikana. Heidät kuitenkin sisällytetään pääasiassa heidän avohoitoseurantakäynnillään (edellyttäen, että he ovat elossa ja rekisteröity asumaan Sahlgrenskan yliopistollisen sairaalan alueella). Vain potilaat kohortissa A alistetaan edellä selitetyille prospektiivisille sarja-arvioinneille. PE-potilaat kohortin A ulkopuolella ovat vain "seuranta"-potilaita. Näille potilaille kerätään vain lähtöarvopäivä 0, päivä 90 ja pitkäaikaiset muuttujat.

Syyhyn liittyvä PE

Potilaat, jotka saavat PE:n aktiivisen syöpähoidon aikana, hoidetaan Sahlgrenskan yliopistollisen sairaalan syöpätautien osastolla. Syyppähoidon lisäksi syöpätautien osasto hoitaa myös PE:n hoidon ja seurannan (joskus yhteistyössä sisätautien osaston konsulttien kanssa). Täyttääksemme tämän aukon perustamme yhteistyön syöpätautien osaston kanssa RE-TyPE:n suhteen, joka sisältää tietyn yhteyshenkilön syöpätautien osastolla tämän tutkimuksen suhteen. Syyhyn liittyvän PE:n potilaat ovat kelvollisia sisällytettäviksi kohorttiin A tai B.

Analyysi- ja tilastolliset näkökohdat

Kliinistä kulkua (PE-fenotyyppiä) päivien 0–2 aikana karakterisoidaan oikean kammion toimintahäiriön, EKG-muutosten ja biomarkkeritasojen palautumisella tai pysyvyydellä. Oikean kammion toimintaa arvioidaan TAPSE:lla ja RV/LV-suhteella; EKG-löydöksiin kuuluvat septumisen T-aallon inversiot, S1Q3T3-kuvio ja oikea akselipoikkeama; biomarkkereihin kuuluvat laktaatti, NT-proBNP ja troponiini I.

Koska mittaukset toistetaan ajan mittaan, sekavaikutusmalleja käytetään keskiarvojen ja liikeratojen arvioimiseen. Lineaarisia sekamalleja sovelletaan jatkuville muuttujille ja yleistettyjä sekamalleja binäärimuuttujille.

Fenotyypin (varhainen kliininen kulku päivät 0–2) ja myöhemmän tuloksen (päivät 2–7) välisiä yhteyksiä analysoidaan käyttämällä yhteismalleja, jotka yhdistävät sekavaikutusmallit Cox-regressioon. Monimuuttujamallit mukauttavat lähtöarvosekoittajia, mukaan lukien ikä, sukupuoli, PE-riskiluokka, syöpä, trombin määrä ja reperfuusiohoito.

Otoskoko perustuu kliinisen kulun ja ensisijaisen kliinisen tuloksen (kliininen heikkeneminen) väliseen yhteyteen. Kohortissa A odotettu 7-päiväinen heikkeneminen on noin 10 %. Otoskoolaskelma perustuu binääriselle ennustajalle (esim. "vakava kliininen fenotyyppi" kyllä tai ei) ja odotettuun 6 % vs 14 % kliinisen heikkenemisen osuuteen ei-vakavassa vs vakavassa ryhmässä (vastaava 10 % kokonaistulokseen). Käyttäen kaksisuuntaista α = 0,05, 80 % tehoa ja odotettua vaarantumissuhdetta (HR) noin 2,5 tarvittava otoskoko olisi hieman yli 350 potilasta. Lisäämällä mahdollisuus, että 10–15 % tapahtumista tapahtuu ennen päivää kaksi, 400 potilasta olisi optimaalinen otoskoko (https://riskcalc.org/samplesize/).

KESKEISET MÄÄRITELMÄT

Päämääritelmät

• Matalan riskin PE: Hemodynaamisesti vakaa, normaali oikean kammion toiminta, sydänbiomarkkerit normaaleja/matalia (kliiniset riskipisteet matalat).
• Keskimatalan riskin PE: Hemodynaamisesti vakaa, joko oikean kammion toimintahäiriö tai positiiviset sydänbiomarkkerit.
• Keskiriskin PE: Hemodynaamisesti vakaa, oikean kammion toimintahäiriö ja positiiviset sydänbiomarkkerit.
• Korkean riskin PE: Hemodynaaminen epävakaus, oikean kammion toimintahäiriö ja positiiviset sydänbiomarkkerit.
• Hemodynaaminen epävakaus: Systolinen BP < 90 mmHg yli 15 minuutin ajan, tai tarve vazopressoreille, tai šokin merkit.
• ISTH:n määritelmä suurelle verenvuodolle: Kliinisesti ilmeinen verenvuoto, joka on kuolettava; tai tapahtuu kriittisellä alueella tai elimessä; tai liittyy hemoglobiinin laskuun >20 g/L; tai johtaa ≥ 2 yksikön verensiirtoon.

ALUSTAVAT TULOKSET

PE:n keskiriskiryhmän sisällä nykyisellä ESC-riskiluokittelumenetelmällä, joka yhdistää oikean kammion toimintahäiriön sydänlihasvamman viittaaviin biomarkkereihin, on riittämätön positiivinen ennustearvo tunnistaakseen, ketkä heikkenevät tai eivät. Yksikään merkki eristettynä tai yhdistettynä ei ole osoittautunut riittäväksi ennustamaan, mitkä potilaat heikkenevät. Riskiennustetyökalut kuten PESI ovat myös osoittaneet matalan positiivisen ennustearvon potilaiden tunnistamisessa, jotka tarvitsevat kehittyneempää hoitoa. Tämä korostaa edelleen RE-TyPE-projektin relevanssia.

RE-TyPE-protokolla on viimeistelty ja hakemus eettiseen hyväksyntään on lähetetty Ruotsin eettiselle arviointiviranomaiselle (rekisterinumero 2026-00503-01).

EETTISET NÄKÖKOHDAT

Potilaat sisällytetään suullisen ja kirjallisen tietoisen suostumuksen jälkeen. Pääasiantutkijat ja osatutkijat (sekä lääkärit että sairaanhoitajat), jotka ovat mukana tutkimuksessa, voivat sisällyttää potilaita. Lisätutkimukset kliinisen rutiinin ulkopuolella eivät aiheuta riskiä vakaville haittatapahtumille. Tutkimus käynnistetään eettisen hyväksynnän jälkeen ja toteutetaan Helsingin julistuksen mukaisesti. Yhteys on muodostettu Gothia Forumiin tämän tietyn projektin laadunvarmistuksen suhteen.

TUTKIMUKSELLINEN TÄRKEYS

RE-TyPE on ensimmäinen tutkimus, joka suorittaa sarjatutkimuksia useilla menetelmillä fenotyypittääkseen PE:n. Tämä lähestymistapa keskiriskin PE:n sarjatutkimuksilla mahdollistaa ainutlaatuisen mahdollisuuden yhdistää korkearesoluutioinen kliininen fenotyyppaus varhaiseen, keskipitkään ja pitkäaikaiseen tulokseen. On lukuisia tutkimuksia yksittäisaikapisteen ennustajista. Toisin kuin nämä staattiset mittaukset, RE-TyPE kaappaa dynaamisia sairauskuvioita, mahdollistaen erillisten kliinisten fenotyyppien tunnistamisen, jotka määritellään liikeratojensa perusteella staattisten mittauksien sijaan. Myös RE-TyPE:n seurantaosa (Kohortti B) tarjoaa tietoa keskipitkästä ja pitkäaikaisesta tuloksesta ja mahdollistaa alueellisen avohoitokliinisen hoidon arvioinnin PE-potilailla. Onnistuessaan RE-TyPE-tutkimus voisi parantaa merkittävästi PE-potilaiden hoidon laatua ja turvallisuutta.