Exámenes Repetidos para la Tipificación de Embolia Pulmonar (RE-TyPE)

ANTECEDENTES

La embolia pulmonar (EP) es la tercera afección cardiovascular aguda más común y sigue asociada con una morbilidad y mortalidad sustanciales. Aunque los avances en la terapia han reducido la mortalidad general, el tratamiento óptimo dentro del grupo de riesgo intermedio-alto sigue siendo incierto. Paralelamente, el conocimiento de los resultados a largo plazo después de la EP en Suecia es incompleto, en gran parte debido a la ausencia de un registro nacional dedicado de EP.

La estratificación del riesgo de EP ha evolucionado hacia la actual clasificación de cuatro niveles de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), respaldada por puntuaciones de riesgo clínico como el Índice de Gravedad de la Embolia Pulmonar (PESI). El grupo de riesgo intermedio-alto es especialmente desafiante debido a la marcada heterogeneidad en el curso clínico, que va desde la recuperación rápida hasta el deterioro repentino. Las puntuaciones de riesgo existentes se desarrollaron principalmente para identificar pacientes de bajo riesgo y ofrecen una guía limitada para predecir el deterioro, en gran parte debido a su bajo valor predictivo positivo.

La estratificación de riesgo actual se basa en variables estáticas de un solo punto temporal, a pesar de que la EP es una enfermedad dinámica. Los estudios prospectivos que evalúan el curso temporal temprano de la EP son escasos y generalmente se centran en parámetros aislados, sin estudios que integren evaluaciones repetidas clínicas, de imágenes y de biomarcadores.

El estudio RE-TyPE tiene como objetivo abordar estas brechas caracterizando el curso clínico temprano de la EP de riesgo intermedio-alto y vinculándolo con los resultados a corto y mediano plazo. El estudio también proporcionará una plataforma para el seguimiento a largo plazo, la evaluación de estrategias de tratamiento y una infraestructura de investigación dedicada a toda la EP en el Hospital Universitario Sahlgrenska.

OBJETIVO, OBJETIVOS Y MÉTODOS

El objetivo general de la investigación es caracterizar el curso clínico temprano de la EP de riesgo intermedio-alto para identificar fenotipos asociados con malos resultados (Cohorte A), e investigar el resultado a mediano y largo plazo y la atención ambulatoria para todos los casos de EP en el Hospital Universitario Sahlgrenska (Cohorte B).

OBJETIVOS PRIMARIOS

Cohorte A - fenotipado prospectivo (EP de riesgo intermedio-alto ingresada):

Recopilar datos detallados sobre el curso clínico temprano de la EP, incluidos los cambios temporales en los signos vitales, ECG, ecocardiografía y biomarcadores desde el inicio (día 0, evento de EP) hasta el día 2, y analizar su asociación con el resultado clínico intrahospitalario del día 0 al 7.

Cohorte B - seguimiento (toda la EP):

Recopilar datos basales detallados, incluidos signos vitales, ECG, ecocardiografía y biomarcadores, y analizar su asociación con el resultado a mediano y largo plazo (>12 meses)

OBJETIVOS SECUNDARIOS

Cohorte A - fenotipado prospectivo:

1. Recopilar datos detallados sobre el curso clínico temprano de la EP, incluidos los cambios temporales en los signos vitales, ECG, ecocardiografía y biomarcadores desde el inicio (día 0, evento de EP) hasta el día 2, y analizar su asociación con el resultado clínico al día 30
2. Examinar el momento de la trombolisis y/o trombectomía en relación con el resultado intrahospitalario (día 0-7), a corto plazo (día 30) y a mediano plazo (~90 días)
3. Investigar la asociación entre la prueba simple de caminata con oximetría de pulso, la prueba de sentarse y levantarse (caída de saturación, frecuencia cardíaca) o la prueba de caminata de 6 minutos (distancia recorrida, caída de saturación de oxígeno y frecuencia cardíaca) y los resultados clínicos dentro de 7, 30 y ~90 días respectivamente
4. Investigar el valor de la prueba simple de caminata intrahospitalaria con oximetría de pulso para predecir resultados clínicos intrahospitalarios (día 0-7), a corto plazo (día 30) y a mediano plazo (~90 días)
5. Investigar la correlación entre los signos radiológicos de sobrecarga del ventrículo derecho (aumento de la relación ventrículo derecho/ventrículo izquierdo, VD/VI) y los signos ecocardiográficos de sobrecarga del ventrículo derecho

Cohorte B - registro (toda la EP)

B. Cohorte B - seguimiento (toda la EP)

1. Evaluar las implicaciones pronósticas de los fenotipos clínicos (basados en el curso clínico para la cohorte A y en variables basales para la cohorte B) evaluando asociaciones con medidas de resultado reportadas por el paciente (PROMs) a largo plazo (1 año) según el Cuestionario de Calidad de Vida en Embolia Pulmonar (PEmb-QoL), la Escala Funcional Post TVE (PVFS) o el cuestionario EuroQol 5-Dimensiones (EQ5D).
2. Evaluar las implicaciones pronósticas de los fenotipos clínicos (basados en el curso clínico día 0-2 para la cohorte A y en variables basales día 0 para la cohorte B) evaluando asociaciones con resultados a largo plazo (1 año) incluyendo CTEPH, así como mortalidad, TVE recurrente y sangrado.
3. Evaluar la tasa de ingreso y el resultado para la EP sintomática de bajo riesgo e incidental de bajo riesgo

DISEÑO DEL ESTUDIO

El estudio RE-TyPE combina dos enfoques de estudio observacional:

A) Un estudio de cohorte observacional prospectivo de pacientes hospitalizados con EP de riesgo intermedio-alto

y

B) Una cohorte de seguimiento que incluye a todos los pacientes diagnosticados con EP en el Hospital Universitario Sahlgrenska.

Estudio observacional prospectivo (Cohorte A)

Los pacientes hospitalizados con EP de riesgo intermedio-alto en cualquiera de los tres sitios del Hospital Universitario Sahlgrenska (Sahlgrenska, Östra o Mölndal) son elegibles para inclusión dentro de las 48 horas posteriores al evento de EP (los pacientes incluidos 24-48 horas después de la EP se considerarán inclusiones tardías y entrarán en el estudio en el día 1). Esto constituye pacientes que se presentan con EP primaria, así como pacientes que son ingresados por otras causas y sufren EP durante el ingreso. La inclusión se realizará de lunes a viernes.

Después del consentimiento informado verbal y por escrito, el paciente será incluido en la cohorte A de RE-TyPE y se someterá a exámenes seriados repetidos el día 0 (ingreso), día 1 (24 ± 6h) y día 2 (48 ± 12h), incluyendo parámetros vitales; tratamiento farmacológico incluyendo oxigenoterapia, trombolisis y trombectomía; soporte respiratorio y circulatorio; ecocardiografía, ECG, análisis de laboratorio de sangre, muestras de sangre para biobanco, complicaciones y resultado.

La mayoría de los exámenes se realizarán en la sala del hospital donde el paciente está ingresado. La evaluación ecocardiográfica completa al inicio (día 0) se realizará en el departamento de Fisiología Clínica, mientras que los exámenes ecocardiográficos de seguimiento en los días 1 y 2 se realizarán junto a la cama (ecografía en el punto de atención, POCUS) en la sala donde el paciente está ingresado. El seguimiento se programará para el día 30 (± 48h) y aproximadamente el día 90 (seguimiento clínico de rutina).

Cohorte de seguimiento de EP (Cohorte B)

La cohorte B constituye todos los pacientes con EP diagnosticados en el Hospital Universitario Sahlgrenska. Por lo tanto, todos los pacientes en la Cohorte A también están incluidos en la Cohorte B. Los pacientes incluidos solo en la Cohorte B (es decir, no existentes en la Cohorte A) son pacientes con EP de bajo riesgo, intermedio-bajo o alto riesgo, o pacientes con EP de riesgo intermedio-alto que no fueron identificados para inclusión (es decir, casos perdidos elegibles para la Cohorte A).

Los pacientes con EP dados de alta del servicio de urgencias (SU) o EP de bajo riesgo ingresados pueden ser incluidos en la Cohorte B después del consentimiento informado durante la visita al SU o la hospitalización. Sin embargo, principalmente serán incluidos en su visita de seguimiento ambulatorio (siempre que estén vivos y registrados como residentes en el área cubierta por el Hospital Universitario Sahlgrenska). Solo los pacientes en la Cohorte A serán sometidos a las evaluaciones seriadas prospectivas explicadas anteriormente. Los pacientes con EP fuera de la Cohorte A serán pacientes de "solo seguimiento". Para estos pacientes, solo se recopilarán las variables basales del día 0, día 90 y a largo plazo.

EP asociada a cáncer

Los pacientes que sufren EP durante el tratamiento oncológico activo son manejados por el Departamento de Oncología del Hospital Universitario Sahlgrenska. Aparte del tratamiento oncológico, el departamento de oncología también maneja el tratamiento y seguimiento de la EP (a veces en colaboración con consultas en el departamento de medicina interna). Para cerrar esta brecha, estableceremos una colaboración con el departamento de oncología con respecto a RE-TyPE, que involucrará a una persona de contacto específica en el Departamento de Oncología con respecto a este estudio. Los pacientes con EP asociada a cáncer son elegibles para inclusión en la Cohorte A o B.

Consideraciones analíticas y estadísticas

El curso clínico (fenotipo de EP) durante los días 0-2 se caracterizará por la recuperación o persistencia de la disfunción del ventrículo derecho, cambios en el ECG y niveles de biomarcadores. La función del ventrículo derecho se evaluará mediante TAPSE y la relación VD/VI; los hallazgos del ECG incluyen inversiones de la onda T septal, patrón S1Q3T3 y desviación del eje derecho; los biomarcadores incluyen lactato, NT-proBNP y troponina I.

Debido a que las mediciones se repiten a lo largo del tiempo, se utilizarán modelos de efectos mixtos para estimar los niveles promedio y las trayectorias. Se aplicarán modelos lineales mixtos para variables continuas y modelos mixtos generalizados para variables binarias.

Las asociaciones entre el fenotipo (curso clínico temprano días 0-2) y el resultado posterior (días 2-7) se analizarán utilizando modelos conjuntos que combinan modelos de efectos mixtos con regresión de Cox. Los modelos multivariables ajustarán por factores de confusión basales que incluyen edad, sexo, clase de riesgo de EP, cáncer, carga de trombo y terapia de reperfusión.

El tamaño de la muestra se basará en la asociación entre el curso clínico y el resultado clínico primario (deterioro clínico). En la Cohorte A, se espera que el deterioro a 7 días sea aproximadamente del 10%. El cálculo del tamaño de la muestra se basa en un predictor binario (por ejemplo, "fenotipo clínico severo" sí o no), y una proporción esperada de deterioro clínico del 6% frente al 14% en el grupo no severo frente al severo (correspondiente a un resultado total del 10%). Usando un α bilateral = 0.05, 80% de potencia, y un cociente de riesgos (HR) esperado de aproximadamente 2.5, el tamaño de muestra requerido sería un poco más de 350 pacientes. Añadiendo la posibilidad de que el 10-15% de los eventos ocurran antes del día dos, 400 pacientes sería un tamaño de muestra óptimo (https://riskcalc.org/samplesize/).

DEFINICIONES CENTRALES

Definiciones principales

• EP de bajo riesgo: Hemodinámicamente estable, función ventricular derecha normal, biomarcadores cardíacos normales/bajos (puntuaciones de riesgo clínico bajas)
• EP de riesgo intermedio-bajo: Hemodinámicamente estable, ya sea disfunción ventricular derecha o biomarcadores cardíacos positivos
• EP de riesgo intermedio-alto: Hemodinámicamente estable, disfunción ventricular derecha y biomarcadores cardíacos positivos
• EP de alto riesgo: Inestabilidad hemodinámica, disfunción ventricular derecha y biomarcadores cardíacos positivos
• Inestabilidad hemodinámica: PA sistólica < 90 mmHg durante >15 minutos, o necesidad de vasopresores, o signos de shock
• Definición ISTH para sangrado mayor: Sangrado clínicamente evidente que es fatal; o ocurre en un área u órgano crítico; o se asocia con una caída de hemoglobina >20 g/L; o que conduce a transfusión de ≥ 2 unidades de sangre.

RESULTADOS PRELIMINARES

Dentro del grupo de riesgo intermedio-alto de EP, el método actual de estratificación de riesgo de la ESC, que combina disfunción ventricular derecha con biomarcadores que sugieren lesión miocárdica, tiene un valor predictivo positivo insuficiente para detectar quién se deteriorará o no. Ningún marcador de forma aislada o en combinación ha demostrado ser suficiente para predecir qué pacientes se deteriorarán. Las herramientas de predicción de riesgo como PESI también han mostrado un bajo valor predictivo positivo para detectar pacientes que necesitarán un tratamiento más avanzado. Esto enfatiza aún más la relevancia del proyecto RE-TyPE.

El protocolo RE-TyPE está finalizado y se ha presentado una solicitud de aprobación ética a la Autoridad Sueca de Revisión Ética (número de registro 2026-00503-01).

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Los pacientes serán incluidos después del consentimiento informado verbal y por escrito. Los investigadores principales y co-investigadores (médicos y enfermeras) involucrados en el estudio pueden incluir pacientes. Los exámenes adicionales fuera de la rutina clínica no conllevan riesgo de eventos adversos graves. El estudio se lanzará después de la aprobación ética y se llevará a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki. Se ha establecido contacto con Gothia Forum con respecto a este proyecto específico para garantía de calidad.

IMPORTANCIA CIENTÍFICA

RE-TyPE es el primer estudio en realizar investigaciones seriadas utilizando múltiples modalidades para fenotipar la EP. Este enfoque con investigaciones seriadas de EP de riesgo intermedio-alto permite una posibilidad única de vincular un fenotipado clínico de alta resolución con resultados tempranos, intermedios y a largo plazo. Existen numerosos estudios sobre predictores de un solo punto temporal. En contraste con estas mediciones estáticas, RE-TyPE captura patrones de enfermedad dinámicos, permitiendo la identificación de fenotipos clínicos distintos definidos por sus trayectorias en lugar de mediciones estáticas. Además, la parte de seguimiento de RE-TyPE (Cohorte B) proporciona conocimiento sobre el resultado a mediano y largo plazo y permite evaluar la atención clínica ambulatoria regional de los pacientes con EP. Si tiene éxito, el estudio RE-TyPE podría mejorar significativamente la calidad y seguridad de la atención para los pacientes con EP.