Esami Ripetuti per la Tipizzazione dell'Embolia Polmonare (RE-TyPE)

BACKGROUND

L'embolia polmonare (EP) è la terza condizione cardiovascolare acuta più comune e rimane associata a una morbilità e mortalità sostanziali. Sebbene i progressi nella terapia abbiano ridotto la mortalità complessiva, il trattamento ottimale all'interno del gruppo a rischio intermedio-alto rimane incerto. Parallelamente, la conoscenza degli esiti a lungo termine dopo l'EP in Svezia è incompleta, principalmente a causa dell'assenza di un registro nazionale dedicato all'EP.

La stratificazione del rischio dell'EP si è evoluta nell'attuale classificazione a quattro livelli della Società Europea di Cardiologia (ESC), supportata da punteggi di rischio clinico come l'Indice di Gravità dell'Embolia Polmonare (PESI). Il gruppo a rischio intermedio-alto è particolarmente impegnativo a causa della marcata eterogeneità nel decorso clinico, che va dal recupero rapido al deterioramento improvviso. I punteggi di rischio esistenti sono stati sviluppati principalmente per identificare pazienti a basso rischio e forniscono una guida limitata sulla previsione del deterioramento, in gran parte a causa del basso valore predittivo positivo.

L'attuale stratificazione del rischio si basa su variabili statiche, a un singolo punto temporale, nonostante l'EP sia una malattia dinamica. Studi prospettici che valutano il decorso temporale precoce dell'EP sono scarsi e tipicamente si concentrano su parametri isolati, senza studi che integrino valutazioni cliniche, di imaging e biomarcatori ripetute.

Lo studio RE-TyPE mira a colmare queste lacune caratterizzando il decorso clinico precoce dell'EP a rischio intermedio-alto e collegandolo agli esiti a breve e medio termine. Lo studio fornirà anche una piattaforma per il follow-up a lungo termine, la valutazione delle strategie terapeutiche e un'infrastruttura di ricerca dedicata a tutti i casi di EP presso l'Ospedale Universitario Sahlgrenska.

AIM, OBJECTIVES AND METHODS

L'obiettivo generale della ricerca è caratterizzare il decorso clinico precoce dell'EP a rischio intermedio-alto per identificare fenotipi associati a esiti sfavorevoli (Cohort A), e indagare l'esito intermedio e a lungo termine e l'assistenza ambulatoriale per tutti i casi di EP presso l'Ospedale Universitario Sahlgrenska (Cohort B).

PRIMARY OBJECTIVES

Cohort A - fenotipizzazione prospettica (EP a rischio intermedio-alto ricoverata):

Raccogliere dati approfonditi sul decorso clinico precoce dell'EP, inclusi i cambiamenti temporali nei segni vitali, ECG, ecocardiografia e biomarcatori dal basale (giorno 0, evento-EP) fino al giorno 2, e analizzarne l'associazione con l'esito clinico intraospedaliero giorno 0-7.

Cohort B - follow-up (tutti i casi di EP):

Raccogliere dati basali approfonditi, inclusi segni vitali, ECG, ecocardiografia e biomarcatori, e analizzarne l'associazione con l'esito intermedio e a lungo termine (>12 mesi).

SCEONDARY OBJECTIVES

Cohort A - fenotipizzazione prospettica:

1. Raccogliere dati approfonditi sul decorso clinico precoce dell'EP, inclusi i cambiamenti temporali nei segni vitali, ECG, ecocardiografia e biomarcatori dal basale (giorno 0, evento-EP) fino al giorno 2, e analizzarne l'associazione con l'esito clinico al giorno 30.
2. Esaminare il tempismo della trombolisi e/o della trombectomia in relazione all'esito intraospedaliero (giorno 0-7), a breve termine (giorno 30) e a medio termine (~90 giorni).
3. Indagare l'associazione tra test semplice del cammino con pulsossimetria, test seduto-in piedi (calo della saturazione, frequenza cardiaca) o test del cammino di 6 minuti (distanza percorsa, calo della saturazione di ossigeno e frequenza cardiaca) e gli esiti clinici rispettivamente entro 7, 30 e ~90 giorni.
4. Indagare il valore del test semplice del cammino con pulsossimetria in ospedale nel predire gli esiti clinici intraospedalieri (giorno 0-7), a breve termine (giorno 30) e a medio termine (~90 giorni).
5. Indagare la correlazione tra segni radiologici di sovraccarico del ventricolo destro (aumento del rapporto ventricolo destro/ventricolo sinistro, RV/LV) e segni ecocardiografici di sovraccarico del ventricolo destro.

Cohort B - registro (tutti i casi di EP)

B. Cohort B - follow-up (tutti i casi di EP)

1. Valutare le implicazioni prognostiche dei fenotipi clinici (basati sul decorso clinico per la cohort A e su variabili basali per la cohort B) valutando le associazioni con le misure di esito riportate dal paziente (PROMs) a lungo termine (1 anno) secondo il questionario sulla qualità della vita per l'embolia polmonare (PEmb-QoL), la scala funzionale post-VTE (PVFS) o il questionario EuroQol 5-Dimension (EQ5D).
2. Valutare le implicazioni prognostiche dei fenotipi clinici (basati sul decorso clinico giorno 0-2 per la cohort A e su variabili basali giorno 0 per la cohort B) valutando le associazioni con l'esito a lungo termine (1 anno) inclusa la CTEPH, nonché mortalità, VTE ricorrente e sanguinamento.
3. Valutare il tasso di ricovero e l'esito per EP sintomatica a basso rischio ed EP incidentale a basso rischio.

STUDY DESIGN

Lo studio RE-TyPE combina due approcci di studio osservazionale:

A) Uno studio di coorte osservazionale prospettico di pazienti ospedalizzati con EP a rischio intermedio-alto

e

B) Una coorte di follow-up che include tutti i pazienti con diagnosi di EP presso l'Ospedale Universitario Sahlgrenska.

Studio osservazionale prospettico (Cohort A)

I pazienti ospedalizzati con EP a rischio intermedio-alto in uno dei tre siti dell'Ospedale Universitario Sahlgrenska (Sahlgrenska, Östra o Mölndal) sono eleggibili per l'inclusione entro 48 ore dall'evento di EP (i pazienti inclusi 24-48 ore dopo l'EP saranno considerati inclusioni tardive e entreranno nello studio al giorno 1). Ciò include pazienti che si presentano con EP primaria e pazienti ricoverati per altre cause che soffrono di EP durante il ricovero. L'inclusione verrà effettuata dal lunedì al venerdì.

Dopo consenso informato verbale e scritto, il paziente sarà incluso nella cohort A di RE-TyPE e sottoposto a esami seriali ripetuti giorno 0 (ricovero), giorno 1 (24 ± 6h) e giorno 2 (48 ± 12h), inclusi parametri vitali; trattamento farmacologico inclusa ossigenoterapia, trombolisi e trombectomia; supporto respiratorio e circolatorio; ecocardiografia, ECG, esami di laboratorio del sangue, campioni di sangue per biobanca, complicanze ed esito.

La maggior parte degli esami sarà eseguita nel reparto ospedaliero dove il paziente è ricoverato. La valutazione ecocardiografica completa al basale (giorno 0) sarà eseguita presso il dipartimento di Fisiologia Clinica, mentre gli esami ecocardiografici di follow-up giorno 1 e 2 saranno eseguiti al letto del paziente (Point Of Care UltraSound, POCUS) nel reparto dove il paziente è ricoverato. Il follow-up sarà programmato a 30 (± 48h) e circa al giorno 90 (follow-up clinico di routine).

Cohort di follow-up per EP (Cohort B)

La cohort B costituisce tutti i pazienti con EP diagnosticati presso l'Ospedale Universitario Sahlgrenska. Pertanto, tutti i pazienti della Cohort A sono inclusi anche nella Cohort B. I pazienti inclusi solo nella Cohort B (cioè non presenti nella Cohort A) sono pazienti con EP a basso rischio, intermedio-basso o alto rischio, o pazienti con EP a rischio intermedio-alto che non sono stati identificati per l'inclusione (cioè casi persi eleggibili per la Cohort A).

I pazienti con EP dimessi dal pronto soccorso (PS) o ricoverati con EP a basso rischio possono essere inclusi nella Cohort B dopo consenso informato durante la visita al PS o il ricovero. Tuttavia, saranno principalmente inclusi alla loro visita di follow-up ambulatoriale (a condizione che siano vivi e residenti nell'area coperta dall'Ospedale Universitario Sahlgrenska). Solo i pazienti della Cohort A saranno sottoposti alle valutazioni seriali prospettiche spiegate sopra. I pazienti con EP al di fuori della Cohort A saranno pazienti "solo follow-up". Per questi pazienti, verranno raccolte solo le variabili basali giorno 0, giorno 90 e a lungo termine.

EP associata a cancro

I pazienti che soffrono di EP durante un trattamento oncologico attivo sono gestiti dal Dipartimento di Oncologia dell'Ospedale Universitario Sahlgrenska. Oltre al trattamento oncologico, il dipartimento di oncologia gestisce anche il trattamento e il follow-up dell'EP (a volte in collaborazione con consulenze presso il dipartimento di medicina interna). Per colmare questa lacuna, stabiliremo una collaborazione con il dipartimento di oncologia riguardo a RE-TyPE, che coinvolgerà una persona di contatto specifica presso il Dipartimento di Oncologia per questo studio. I pazienti con EP associata a cancro sono eleggibili per l'inclusione nella Cohort A o B.

Analytical and statistical considerations

Il decorso clinico (fenotipo di EP) durante i giorni 0-2 sarà caratterizzato dal recupero o dalla persistenza della disfunzione ventricolare destra, cambiamenti ECG e livelli di biomarcatori. La funzione ventricolare destra sarà valutata da TAPSE e rapporto RV/LV; i reperti ECG includono inversioni dell'onda T settale, pattern S1Q3T3 e deviazione assiale destra; i biomarcatori includono lattato, NT-proBNP e troponina I.

Poiché le misurazioni sono ripetute nel tempo, verranno utilizzati modelli ad effetti misti per stimare i livelli medi e le traiettorie. Verranno applicati modelli lineari misti per variabili continue e modelli generalizzati misti per variabili binarie.

Le associazioni tra fenotipo (decorso clinico precoce giorno 0-2) e esito successivo (giorno 2-7) saranno analizzate utilizzando modelli congiunti che combinano modelli ad effetti misti con regressione di Cox. I modelli multivariabili aggiusteranno per fattori confondenti basali inclusi età, sesso, classe di rischio EP, cancro, carico trombotico e terapia di riperfusione.

La dimensione del campione sarà basata sull'associazione tra decorso clinico e l'esito clinico primario (deterioramento clinico). Nella Cohort A, il deterioramento atteso a 7 giorni è circa il 10%. Il calcolo della dimensione del campione è basato su un predittore binario (es. "fenotipo clinico grave" sì o no), e una proporzione attesa di deterioramento clinico del 6% vs 14% nel gruppo non grave vs grave (corrispondente a un esito totale del 10%). Utilizzando un α bilaterale = 0.05, potenza dell'80% e un rapporto di rischio (HR) atteso di circa 2.5, la dimensione del campione richiesta sarebbe leggermente superiore a 350 pazienti. Aggiungendo la possibilità che il 10-15% degli eventi si verifichi prima del giorno due, 400 pazienti sarebbero una dimensione del campione ottimale (https://riskcalc.org/samplesize/).

CENTRAL DEFINITIONS

Main definitions

• EP a basso rischio: Emodinamicamente stabile, funzione ventricolare destra normale, biomarcatori cardiaci normali/bassi (punteggi di rischio clinico bassi).
• EP a rischio intermedio-basso: Emodinamicamente stabile, o disfunzione ventricolare destra o biomarcatori cardiaci positivi.
• EP a rischio intermedio-alto: Emodinamicamente stabile, disfunzione ventricolare destra e biomarcatori cardiaci positivi.
• EP ad alto rischio: Instabilità emodinamica, disfunzione ventricolare destra e biomarcatori cardiaci positivi.
• Instabilità emodinamica: Pressione sistolica < 90 mmHg per >15 minuti, o necessità di vasopressori, o segni di shock.
• Definizione ISTH per sanguinamento maggiore: Sanguinamento clinicamente evidente che è fatale; o si verifica in un'area o organo critico; o è associato a un calo dell'emoglobina >20 g/L; o porta a trasfusione di ≥ 2 unità di sangue.

PRELIMINARY RESULTS

All'interno del gruppo a rischio intermedio-alto di EP, l'attuale metodo di stratificazione del rischio ESC, che combina disfunzione ventricolare destra con biomarcatori che suggeriscono danno miocardico, ha un valore predittivo positivo insufficiente per rilevare chi peggiorerà o meno. Nessun marcatore da solo o in combinazione si è dimostrato sufficiente per predire quali pazienti peggioreranno. Strumenti di predizione del rischio come il PESI hanno anche mostrato un basso valore predittivo positivo per rilevare i pazienti che avranno bisogno di un trattamento più avanzato. Ciò sottolinea ulteriormente la rilevanza del progetto RE-TyPE.

Il protocollo RE-TyPE è finalizzato e una richiesta di approvazione etica è stata inviata all'Autorità Svedese per la Revisione Etica (numero di registrazione 2026-00503-01).

ETHICAL CONSIDERATIONS

I pazienti saranno inclusi dopo consenso informato verbale e scritto. I principali investigatori e co-investigatori (medici e infermieri) coinvolti nello studio possono includere pazienti. Gli esami aggiuntivi al di fuori della routine clinica non comportano rischi di eventi avversi gravi. Lo studio sarà avviato dopo l'approvazione etica e sarà condotto in conformità con la dichiarazione di Helsinki. È stato stabilito un contatto con il Gothia Forum per questo progetto specifico per l'assicurazione della qualità.

SCIENTIFIC IMPORTANCE

RE-TyPE è il primo studio a condurre indagini seriali utilizzando multiple modalità per fenotipizzare l'EP. Questo approccio con indagini seriali dell'EP a rischio intermedio-alto consente una possibilità unica di collegare la fenotipizzazione clinica ad alta risoluzione con l'esito precoce, intermedio e a lungo termine. Ci sono numerosi studi sui predittori a un singolo punto temporale. In contrasto con queste misurazioni statiche, RE-TyPE cattura modelli di malattia dinamici, consentendo l'identificazione di distinti fenotipi clinici definiti dalle loro traiettorie piuttosto che da misurazioni statiche. Inoltre, la parte di follow-up di RE-TyPE (Cohort B) fornisce conoscenze riguardo all'esito intermedio e a lungo termine e consente la valutazione dell'assistenza clinica ambulatoriale regionale per i pazienti con EP. Se avrà successo, lo studio RE-TyPE potrebbe migliorare significativamente la qualità e la sicurezza dell'assistenza per i pazienti con EP.