폐색전증 타입 구분을 위한 반복 검사 (RE-TyPE)

배경

폐색전증(PE)은 세 번째로 흔한 급성 심혈관 질환으로, 여전히 상당한 이환율과 사망률과 관련이 있습니다. 치료의 발전으로 전체 사망률은 감소했지만, 중등도-고위험군 내에서의 최적 치료는 여전히 불확실합니다. 동시에, 스웨덴에서 PE 후 장기 결과에 대한 지식은 완전하지 않으며, 이는 주로 전용 국가 PE 레지스트리의 부재 때문입니다.

PE의 위험 분류는 현재 4단계 유럽심장학회(ESC) 분류로 발전했으며, 폐색전증 중증도 지수(PESI)와 같은 임상 위험 점수로 뒷받침됩니다. 중등도-고위험군은 임상 경과의 현저한 이질성(급속한 회복부터 급격한 악화까지)으로 인해 특히 어려운 과제입니다. 기존 위험 점수는 주로 저위험 환자를 식별하기 위해 개발되었으며, 대부분 양성 예측 값이 낮아 악화 예측에 대한 지침이 제한적입니다.

현재 위험 분류는 PE가 동적인 질환이라는 점에도 불구하고 정적, 단일 시점 변수에 의존합니다. PE의 조기 시간적 경과를 평가하는 전향적 연구는 드물며, 일반적으로 고립된 매개변수에 초점을 맞추고 있으며, 반복 임상, 영상 및 생체표지자 평가를 통합한 연구는 없습니다.

RE-TyPE 연구는 중등도-고위험 PE의 조기 임상 경과를 특성화하고 이를 단기 및 중기 결과와 연결하여 이러한 격차를 해결하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 또한 장기 추적 관찰, 치료 전략 평가, Sahlgrenska 대학병원의 모든 PE 전용 연구 인프라를 위한 플랫폼을 제공할 것입니다.

목표, 목적 및 방법

전반적인 연구 목표는 중등도-고위험 PE의 조기 임상 경과를 특성화하여 불량한 결과와 관련된 표현형을 식별하고(코호트 A), Sahlgrenska 대학병원의 모든 PE 사례에 대한 중기 및 장기 결과 및 외래 치료를 조사하는 것입니다(코호트 B).

주요 목적

코호트 A - 전향적 표현형 분석(입원 중등도-고위험 PE):

기저선(0일, PE 사건)부터 2일까지의 활력 징후, 심전도, 심초음파 및 생체표지자의 시간적 변화를 포함한 PE의 조기 임상 경과에 대한 심층 데이터를 수집하고, 이를 병원 내 임상 결과(0-7일)와의 연관성을 분석합니다.

코호트 B - 추적 관찰(모든 PE):

활력 징후, 심전도, 심초음파 및 생체표지자를 포함한 심층 기저선 데이터를 수집하고, 이를 중기 및 장기 결과(>12개월)와의 연관성을 분석합니다.

부차적 목적

코호트 A - 전향적 표현형 분석:

1. 기저선(0일, PE 사건)부터 2일까지의 활력 징후, 심전도, 심초음파 및 생체표지자의 시간적 변화를 포함한 PE의 조기 임상 경과에 대한 심층 데이터를 수집하고, 이를 30일 임상 결과와의 연관성을 분석합니다.
2. 병원 내(0-7일), 단기(30일) 및 중기(~90일) 결과와 관련된 혈전용해 및/또는 혈전제거술의 시기를 조사합니다.
3. 단순 보행 검사(맥박 산소 측정), 앉았다 일어서기 검사(포화도 하락, 심박수) 또는 6분 보행 검사(보행 거리, 산소 포화도 및 심박수 하락)와 각각 7, 30 및 ~90일 이내 임상 결과 간의 연관성을 조사합니다.
4. 병원 내 단순 보행 검사(맥박 산소 측정)가 병원 내(0-7일), 단기(30일) 및 중기(~90일) 결과 예측에 미치는 가치를 조사합니다.
5. 우심실 부담의 영상학적 징후(우심실/좌심실 비율 증가)와 우심실 부담의 심초음파적 징후 간의 상관관계를 조사합니다.

코호트 B - 레지스트리(모든 PE)

B. 코호트 B - 추적 관찰(모든 PE)

1. 임상 표현형(코호트 A는 임상 경과 기반, 코호트 B는 기저선 변수 기반)의 예후적 의미를 폐색전증 삶의 질 설문지(PEmb-QoL), 혈전색전증 후 기능 척도(PVFS) 또는 EuroQol 5차원(EQ5D) 설문지에 따른 장기(1년) 환자 보고 결과 측정(PROMs)과의 연관성을 평가하여 평가합니다.
2. 임상 표현형(코호트 A는 0-2일 임상 경과 기반, 코호트 B는 0일 기저선 변수 기반)의 예후적 의미를 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH) 및 사망률, 재발성 혈전색전증, 출혈을 포함한 장기(1년) 결과와의 연관성을 평가하여 평가합니다.
3. 저위험 증상성 및 저위험 우발성 PE의 입원율 및 결과를 평가합니다.

연구 설계

RE-TyPE 연구는 두 가지 관찰 연구 접근법을 결합합니다:

A) 입원 환자 대상 중등도-고위험 PE 전향적 관찰 코호트 연구

및

B) Sahlgrenska 대학병원에서 PE 진단을 받은 모든 환자를 포함하는 추적 관찰 코호트.

전향적 관찰 연구(코호트 A)

Sahlgrenska 대학병원 세 곳(Sahlgrenska, Östra 또는 Mölndal) 중 어느 곳에서든 중등도-고위험 PE로 입원한 환자는 PE 사건 후 48시간 이내 포함 자격이 있습니다(PE 후 24-48시간 포함 환자는 후기 포함으로 간주되며 1일에 연구에 참여합니다). 이는 원발성 PE로 내원하는 환자뿐만 아니라 다른 원인으로 입원했다가 입원 중 PE를 앓는 환자도 포함합니다. 포함은 월요일부터 금요일까지 수행됩니다.

구두 및 서면 동의 후, 환자는 RE-TyPE 코호트 A에 포함되어 0일(입원), 1일(24 ± 6시간) 및 2일(48 ± 12시간)에 활력 매개변수; 산소 요법, 혈전용해 및 혈전제거술을 포함한 약물 치료; 호흡 및 순환 지원; 심초음파, 심전도, 혈액 검사, 바이오뱅킹 혈액 샘플, 합병증 및 결과를 포함한 일련의 반복 검사를 받습니다.

대부분의 검사는 환자가 입원한 병동에서 수행됩니다. 기저선(0일)의 완전한 심초음파 평가는 임상 생리학과에서 수행되며, 1일 및 2일의 추적 심초음파 검사는 환자가 입원한 병동에서 병상에서(현장 초음파, POCUS) 수행됩니다. 추적 관찰은 30일(± 48시간) 및 약 90일(일상 임상 추적 관찰)로 예정됩니다.

PE 추적 관찰 코호트(코호트 B)

코호트 B는 Sahlgrenska 대학병원에서 진단받은 모든 PE 환자로 구성됩니다. 따라서 코호트 A의 모든 환자는 코호트 B에도 포함됩니다. 코호트 B에만 포함된 환자(즉, 코호트 A에 존재하지 않는 환자)는 저위험, 중등도-저위험 또는 고위험 PE 환자, 또는 포함 대상으로 식별되지 않은 중등도-고위험 PE 환자(즉, 코호트 A 자격이 있는 누락 사례)입니다.

응급실(ED)에서 퇴원하거나 입원한 저위험 PE 환자는 ED 방문 또는 입원 중 동의 후 코호트 B에 포함될 수 있습니다. 그러나 주로 외래 추적 관찰 방문 시 포함됩니다(생존하고 Sahlgrenska 대학병원 관할 지역에 거주 등록된 경우). 코호트 A 환자만 위에서 설명한 전향적 일련 평가를 받습니다. 코호트 A 외부의 PE 환자는 "추적 관찰 전용" 환자가 됩니다. 이러한 환자의 경우 기저선 0일, 90일 및 장기 변수만 수집됩니다.

암 관련 PE

활성 종양 치료 중 PE를 앓는 환자는 Sahlgrenska 대학병원 종양학과에서 관리합니다. 종양 치료 외에도, 종양학과는 PE의 치료 및 추적 관찰도 처리합니다(때로는 내과 협진과 협력). 이 격차를 해소하기 위해, RE-TyPE와 관련하여 종양학과와 협력을 구축할 것이며, 이 연구와 관련하여 종양학과의 특정 연락 담당자가 포함될 것입니다. 암 관련 PE 환자는 코호트 A 또는 B에 포함될 자격이 있습니다.

분석 및 통계적 고려사항

0-2일 동안의 임상 경과(PE 표현형)는 우심실 기능 장애, 심전도 변화 및 생체표지자 수준의 회복 또는 지속으로 특성화됩니다. 우심실 기능은 TAPSE 및 RV/LV 비율로 평가됩니다; 심전도 소견은 중격 T파 역전, S1Q3T3 패턴, 우축 편위를 포함합니다; 생체표지자는 젖산염, NT-proBNP 및 트로포닌 I를 포함합니다.

측정이 시간에 따라 반복되므로, 평균 수준 및 궤적을 추정하기 위해 혼합 효과 모델이 사용됩니다. 연속 변수에는 선형 혼합 모델이, 이진 변수에는 일반화 혼합 모델이 적용됩니다.

표현형(0-2일 조기 임상 경과)과 후속 결과(2-7일) 간의 연관성은 혼합 효과 모델과 콕스 회귀를 결합한 결합 모델을 사용하여 분석됩니다. 다변량 모델은 연령, 성별, PE 위험 등급, 암, 혈전 부담 및 재관류 요법을 포함한 기저선 교란 변수를 조정합니다.

표본 크기는 임상 경과와 주요 임상 결과(임상 악화) 간의 연관성을 기반으로 합니다. 코호트 A에서 예상되는 7일 악화는 약 10%입니다. 표본 크기 계산은 이진 예측 변수(예: "심각한 임상 표현형" 예 또는 아니오)와 비심각 대 심각 그룹에서 예상되는 6% 대 14% 임상 악화 비율(총 결과 10%에 해당)을 기반으로 합니다. 양측 α = 0.05, 80% 검정력, 약 2.5의 예상 위험비(HR)를 사용할 경우 필요한 표본 크기는 약 350명을 약간 넘을 것입니다. 2일 이전에 발생하는 사건의 10-15% 가능성을 추가하면, 400명이 최적의 표본 크기가 될 것입니다(https://riskcalc.org/samplesize/).

중앙 정의

주요 정의

• 저위험 PE: 혈역학적 안정, 정상 우심실 기능, 심장 생체표지자 정상/낮음(임상 위험 점수 낮음)
• 중등도-저위험 PE: 혈역학적 안정, 우심실 기능 장애 또는 양성 심장 생체표지자 중 하나
• 중등도-고위험 PE: 혈역학적 안정, 우심실 기능 장애 및 양성 심장 생체표지자
• 고위험 PE: 혈역학적 불안정, 우심실 기능 장애 및 양성 심장 생체표지자
• 혈역학적 불안정: 수축기 혈압 < 90 mmHg 15분 이상, 또는 혈관 수축제 필요, 또는 쇼크 징후
• ISTH 주요 출혈 정의: 치명적임; 또는 중요 부위 또는 장기에서 발생함; 또는 혈색소 20 g/L 이상 하락과 관련됨; 또는 혈액 2단위 이상 수혈을 초래하는 임상적으로 명백한 출혈.

예비 결과

PE의 중등도-고위험군 내에서, 현재 ESC 위험 분류 방법(우심실 기능 장애와 심근 손상을 시사하는 생체표지자 결합)은 악화될 환자를 감지하는 데 불충분한 양성 예측 값을 가집니다. 단독 또는 조합된 어떤 표지자도 어떤 환자가 악화될지 예측하기에 충분하다고 입증되지 않았습니다. PESI와 같은 위험 예측 도구 역시 더 진보된 치료가 필요한 환자를 감지하는 데 낮은 양성 예측 값을 보였습니다. 이는 RE-TyPE 프로젝트의 관련성을 더욱 강조합니다.

RE-TyPE 프로토콜은 완료되었으며, 윤리 승인 신청서가 스웨덴 윤리 검토 당국에 제출되었습니다(등록 번호 2026-00503-01).

윤리적 고려사항

환자는 구두 및 서면 동의 후 포함됩니다. 연구에 참여하는 주 연구자 및 공동 연구자(의사 및 간호사)는 환자를 포함할 수 있습니다. 임상 일상 외의 추가 검사는 심각한 이상 반응 위험이 없습니다. 연구는 윤리 승인 후 시작되며, 헬싱키 선언에 따라 수행됩니다. 이 특정 프로젝트에 대한 품질 보증을 위해 Gothia Forum과 연락이 구축되었습니다.

과학적 중요성

RE-TyPE은 PE 표현형 분석을 위해 다중 양식을 사용한 일련 조사를 수행하는 첫 번째 연구입니다. 중등도-고위험 PE의 일련 조사 접근법은 고해상도 임상 표현형 분석을 조기, 중기 및 장기 결과와 연결할 수 있는 독특한 가능성을 제공합니다. 단일 시점 예측인자에 대한 수많은 연구가 있습니다. 이러한 정적 측정과 대조적으로, RE-TyPE는 동적 질환 패턴을 포착하여 정적 측정이 아닌 궤적으로 정의된 독특한 임상 표현형 식별을 가능하게 합니다. 또한, RE-TyPE의 추적 관찰 부분(코호트 B)은 중기 및 장기 결과에 대한 지식을 제공하고 PE 환자의 지역 외래 임상 치료 평가를 가능하게 합니다. 성공한다면, RE-TyPE 연구는 PE 환자 치료의 질과 안전성을 크게 향상시킬 수 있습니다.