Herhaalde Onderzoeken voor Typen Longembolie (RE-TyPE)

ACHTERGROND

Longembolie (PE) is de derde meest voorkomende acute cardiovasculaire aandoening en blijft geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Hoewel vooruitgang in therapie de algehele mortaliteit heeft verminderd, blijft optimale behandeling binnen de intermediair-hoge risicogroep onzeker. Tegelijkertijd is kennis van langetermijnuitkomsten na PE in Zweden onvolledig, grotendeels vanwege het ontbreken van een toegewijd nationaal PE-register.

Risicostratificatie van PE is geëvolueerd naar de huidige vierlaagse classificatie van de European Society of Cardiology (ESC), ondersteund door klinische risicoscores zoals de Pulmonary Embolism Severity Index (PESI). De intermediair-hoge risicogroep is bijzonder uitdagend vanwege aanzienlijke heterogeniteit in het klinisch beloop, variërend van snel herstel tot plotselinge verslechtering. Bestaande risicoscores werden voornamelijk ontwikkeld om patiënten met een laag risico te identificeren en bieden beperkte richtlijnen voor het voorspellen van verslechtering, grotendeels vanwege een lage positief voorspellende waarde.

Huidige risicostratificatie is gebaseerd op statische, enkel-tijdstip variabelen, ondanks dat PE een dynamische ziekte is. Prospectieve studies die het vroege temporele beloop van PE evalueren zijn schaars en richten zich typisch op geïsoleerde parameters, zonder studies die herhaalde klinische, beeldvormende en biomarkerbeoordelingen integreren.

De RE-TyPE-studie beoogt deze hiaten aan te pakken door het vroege klinische beloop van intermediair-hoge risico PE te karakteriseren en dit te koppelen aan kort- en middellange termijnuitkomsten. De studie zal ook een platform bieden voor langetermijnfollow-up, evaluatie van behandelstrategieën en een onderzoeksinfrastructuur toegewijd aan alle PE in het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis.

DOELSTELLING, DOELEN EN METHODEN

Het overkoepelende onderzoeksdoel is om het vroege klinische beloop van intermediair-hoge risico PE te karakteriseren om fenotypes geassocieerd met slechte uitkomst te identificeren (Cohort A), en om intermediaire en langetermijnuitkomsten en poliklinische zorg voor alle PE-gevallen in het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis te onderzoeken (Cohort B).

PRIMAIREDOELEN

Cohort A - prospectieve fenotypering (opgenomen intermediair-hoge risico PE):

Om diepgaande gegevens te verzamelen over het vroege klinische beloop van PE, inclusief temporele veranderingen in vitale functies, ECG, echocardiografie en biomarkers vanaf baseline (dag 0, PE-gebeurtenis) tot dag 2, en om de associatie met klinische uitkomst in het ziekenhuis dag 0-7 te analyseren.

Cohort B - follow-up (alle PE):

Om diepgaande baselinegegevens te verzamelen, inclusief vitale functies, ECG, echocardiografie en biomarkers, en om de associatie met intermediaire en langetermijnuitkomst (>12 maanden) te analyseren.

SECUNDAIRE DOELEN

Cohort A - prospectieve fenotypering:

1. Om diepgaande gegevens te verzamelen over het vroege klinische beloop van PE, inclusief temporele veranderingen in vitale functies, ECG, echocardiografie en biomarkers vanaf baseline (dag 0, PE-gebeurtenis) tot dag 2, en om de associatie met klinische uitkomst op dag 30 te analyseren
2. Om de timing van trombolyse en/of trombectomie te onderzoeken in relatie tot uitkomst in het ziekenhuis (dag 0-7), op korte termijn (dag 30) en middellange termijn (~90 dagen)
3. Om de associatie te onderzoeken tussen eenvoudige looptest met pulsoximetrie, sit-to-stand test (daling van saturatie, hartslag) of 6-minuten looptest (loopafstand, daling van zuurstofsaturatie en hartslag) en klinische uitkomsten binnen respectievelijk 7, 30 en ~90 dagen
4. Om de waarde te onderzoeken van eenvoudige looptest met pulsoximetrie in het ziekenhuis voor het voorspellen van klinische uitkomsten in het ziekenhuis (dag 0-7), op korte termijn (dag 30) en middellange termijn (~90 dagen)
5. Om de correlatie te onderzoeken tussen radiologische tekenen van rechterventrikelbelasting (verhoogde rechter ventrikel/linker ventrikel, RV/LV, -ratio) en echocardiografische tekenen van rechterventrikelbelasting

Cohort B - register (alle PE)

B. Cohort B - follow-up (alle PE)

1. Prognostische implicaties van klinische fenotypes evalueren (gebaseerd op klinisch beloop voor cohort A en op baselinevariabelen voor cohort B) door associaties te beoordelen met langetermijn (1-jaar) patiëntgerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) volgens de Pulmonary Embolism Quality of Life Questionnaire (PEmb-QoL), Post Vte Functional Scale (PVFS) of EuroQol 5-Dimension (EQ5D) vragenlijst.
2. Prognostische implicaties van klinische fenotypes evalueren (gebaseerd op klinisch beloop dag 0-2 voor cohort A en op baselinevariabelen dag 0 voor cohort B) door associaties te beoordelen met langetermijn (1-jaar) uitkomst inclusief CTEPH evenals mortaliteit, recidiverende VTE en bloeding.
3. Om opnametarief en uitkomst voor laagrisico symptomatische en laagrisico incidentele PE te beoordelen

STUDIEONTWERP

De RE-TyPE-studie combineert twee observationele studiebenaderingen:

A) Een prospectieve observationele cohortstudie van gehospitaliseerde patiënten met intermediair-hoge risico PE

en

B) Een follow-up cohort inclusief alle patiënten gediagnosticeerd met PE in het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis.

Prospectieve observationele studie (Cohort A)

Gehospitaliseerde patiënten met intermediair-hoge risico PE in een van de drie locaties van het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis (Sahlgrenska, Östra of Mölndal) komen in aanmerking voor inclusie binnen 48 uur na PE-gebeurtenis (patiënten geïncludeerd 24-48 uur na PE worden beschouwd als late inclusies en starten de studie op dag 1). Dit omvat patiënten die zich presenteren met primaire PE evenals patiënten die zijn opgenomen voor andere oorzaken en PE krijgen tijdens opname. Inclusie wordt uitgevoerd van maandag tot vrijdag.

Na mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt de patiënt opgenomen in RE-TyPE cohort A en ondergaat seriële herhaalde onderzoeken dag 0 (opname), dag 1 (24 ± 6 uur) en dag 2 (48 ± 12 uur), inclusief vitale parameters; farmacologische behandeling inclusief zuurstoftherapie, trombolyse en trombectomie; respiratoire en circulatoire ondersteuning; echocardiografie, ECG, laboratorium bloedonderzoek, bloedmonsters voor biobanking, complicaties en uitkomst.

De meeste onderzoeken worden uitgevoerd op de ziekenhuisafdeling waar de patiënt is opgenomen. Volledige echocardiografische evaluatie bij baseline (dag 0) wordt uitgevoerd op de afdeling Klinische Fysiologie terwijl follow-up echocardiografische onderzoeken dag 1 en 2 bed-side (Point Of Care UltraSound, POCUS) worden uitgevoerd op de afdeling waar de patiënt is opgenomen. Follow-up is gepland op dag 30 (± 48 uur) en ongeveer dag 90 (routine klinische follow-up).

PE follow-up cohort (Cohort B)

Cohort B omvat alle PE-patiënten gediagnosticeerd in het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis. Daarom zijn alle patiënten in Cohort A ook opgenomen in Cohort B. Patiënten alleen opgenomen in Cohort B (d.w.z. niet bestaand in Cohort A) zijn patiënten met laag, intermediair-laag of hoog risico PE, of patiënten met intermediair-hoge risico PE die niet werden geïdentificeerd voor inclusie (d.w.z. gemiste gevallen in aanmerking komend voor Cohort A).

PE-patiënten ontslagen van de spoedeisende hulp (SEH) of opgenomen laagrisico PE kunnen worden opgenomen in Cohort B na geïnformeerde toestemming tijdens SEH-bezoek of hospitalisatie. Echter, zij zullen voornamelijk worden opgenomen tijdens hun poliklinische follow-up bezoek (mits zij in leven zijn en geregistreerd als wonend binnen het gebied gedekt door het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis). Alleen patiënten in Cohort A worden onderworpen aan de hierboven uitgelegde prospectieve seriële evaluaties. De PE-patiënten buiten Cohort A zullen "follow-up only" patiënten zijn. Voor deze patiënten worden alleen baseline dag 0, dag 90 en langetermijnvariabelen verzameld.

Kanker geassocieerde PE

Patiënten die PE krijgen tijdens actieve oncologische behandeling worden behandeld door de Afdeling Oncologie in het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis. Naast de oncologische behandeling behandelt de oncologieafdeling ook de behandeling en follow-up van de PE (soms in samenwerking met consulten bij de interne geneeskunde afdeling). Om deze kloof te overbruggen zullen we een samenwerking opzetten met de oncologieafdeling betreffende RE-TyPE, wat een specifiek contactpersoon bij de Afdeling Oncologie betreffende deze studie zal omvatten. Patiënten met kanker geassocieerde PE komen in aanmerking voor inclusie in Cohort A of B.

Analytische en statistische overwegingen

Het klinische beloop (PE fenotype) tijdens dag 0-2 wordt gekarakteriseerd door herstel of persistentie van rechterventrikeldisfunctie, ECG-veranderingen en biomarkerspiegels. Rechterventrikelfunctie wordt beoordeeld door TAPSE en RV/LV ratio; ECG-bevindingen omvatten septale T-golf inversies, S1Q3T3 patroon en rechterasafwijking; biomarkers omvatten lactaat, NT-proBNP en troponine I.

Omdat metingen herhaald worden over tijd, zullen mixed-effects modellen worden gebruikt om gemiddelde niveaus en trajecten te schatten. Lineaire mixed modellen worden toegepast voor continue variabelen en gegeneraliseerde mixed modellen voor binaire variabelen.

Associaties tussen fenotype (vroeg klinisch beloop dag 0-2) en daaropvolgende uitkomst (dag 2-7) worden geanalyseerd met joint models die mixed-effects modellen combineren met Cox-regressie. Multivariabele modellen zullen corrigeren voor baseline confounders inclusief leeftijd, geslacht, PE risicoklasse, kanker, trombusbelasting en reperfusietherapie.

De steekproefgrootte is gebaseerd op de associatie tussen klinisch beloop en de primaire klinische uitkomst (klinische verslechtering). In Cohort A is de verwachte 7-daagse verslechtering ongeveer 10%. De steekproefgrootteberekening is gebaseerd op een binaire voorspeller (bijv. "ernstig klinisch fenotype" ja of nee), en een verwachte 6% vs 14% klinische verslechteringsproportie in de niet-ernstige vs ernstige groep (overeenkomend met 10% totale uitkomst). Gebruikmakend van een tweezijdige α = 0,05, 80% power, en een verwachte hazard ratio (HR) van ongeveer 2,5 zou de benodigde steekproefgrootte iets meer dan 350 patiënten zijn. Toevoeging van de mogelijkheid van 10-15% van de gebeurtenissen vóór dag twee, zou 400 patiënten een optimale steekproefgrootte zijn (https://riskcalc.org/samplesize/).

CENTRALE DEFINITIES

Hoofddefinities

• Laag risico PE: Hemodynamisch stabiel, normale rechterventrikelfunctie, cardiale biomarkers normaal/laag (klinische risicoscores laag)
• Intermediair-laag risico PE: Hemodynamisch stabiel, ofwel rechterventrikeldisfunctie of positieve cardiale biomarkers
• Intermediair-hoog risico PE: Hemodynamisch stabiel, rechterventrikeldisfunctie en positieve cardiale biomarkers
• Hoog risico PE: Hemodynamische instabiliteit, rechterventrikeldisfunctie en positieve cardiale biomarkers
• Hemodynamische instabiliteit: Systolische BP < 90 mmHg voor >15 minuten, of behoefte aan vasopressoren, of tekenen van shock
• ISTH definitie voor ernstige bloeding: Klinisch duidelijke bloeding die fataal is; of optreedt in een kritiek gebied of orgaan; of geassocieerd is met een daling van hemoglobine van >20 g/L; of leidend tot transfusie van ≥ 2 eenheden bloed.

VOORLOPIGE RESULTATEN

Binnen de intermediair-hoge risicogroep van PE heeft de huidige ESC risicostratificatiemethode, die rechterventrikeldisfunctie combineert met biomarkers die myocardiale schade suggereren, onvoldoende positief voorspellende waarde om te detecteren wie zal verslechteren of niet. Geen markers in isolatie of in combinatie hebben voldoende bewezen om te voorspellen welke patiënten zullen verslechteren. Risicovoorspellingsinstrumenten zoals PESI hebben ook een lage positief voorspellende waarde getoond voor het detecteren van patiënten die meer geavanceerde behandeling nodig hebben. Dit benadrukt verder de relevantie van het RE-TyPE-project.

Het RE-TyPE-protocol is afgerond en een aanvraag voor ethische goedkeuring is ingediend bij de Zweedse Ethische Toetsingsautoriteit (registratienummer 2026-00503-01).

ETHISCHE OVERWEGINGEN

Patiënten worden opgenomen na mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming. De hoofdonderzoekers en medeonderzoekers (artsen evenals verpleegkundigen) betrokken bij de studie kunnen patiënten opnemen. De toegevoegde onderzoeken buiten de klinische routine brengen geen risico op ernstige bijwerkingen met zich mee. De studie wordt gestart na ethische goedkeuring en wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Contact is gelegd met Gothia Forum betreffende dit specifieke project voor kwaliteitsborging.

WETENSCHAPPELIJK BELANG

RE-TyPE is de eerste studie die seriële onderzoeken uitvoert met behulp van meerdere modaliteiten om PE te fenotyperen. Deze aanpak met seriële onderzoeken van intermediair-hoge risico PE biedt een unieke mogelijkheid om hoge resolutie klinische fenotypering te koppelen aan vroege, intermediaire en langetermijnuitkomsten. Er zijn talloze studies over enkel-tijdstip voorspellers. In tegenstelling tot deze statische metingen, vangt RE-TyPE dynamische ziektepatronen, waardoor identificatie van verschillende klinische fenotypes gedefinieerd door hun trajecten mogelijk is in plaats van statische metingen. Ook biedt het follow-up deel van RE-TyPE (Cohort B) kennis betreffende intermediaire en langetermijnuitkomsten en maakt evaluatie van de regionale poliklinische klinische zorg van PE-patiënten mogelijk. Indien succesvol, zou de RE-TyPE-studie de kwaliteit en veiligheid van zorg voor PE-patiënten aanzienlijk kunnen verbeteren.