Opakovaná vyšetření pro typizaci plicní embolie (RE-TyPE)

PODKLAD

Plicní embolie (PE) je třetí nejčastější akutní kardiovaskulární stav a stále je spojena s významnou morbiditou a mortalitou. Přestože pokroky v léčbě snížily celkovou mortalitu, optimální léčba ve skupině s intermediálně-vysokým rizikem zůstává nejistá. Současně je znalost dlouhodobých výsledků po PE ve Švédsku neúplná, a to z velké části kvůli absenci specializovaného národního registru PE.

Riziková stratifikace PE se vyvinula do současné čtyřúrovňové klasifikace Evropské kardiologické společnosti (ESC), podporované klinickými rizikovými skóry, jako je Index závažnosti plicní embolie (PESI). Skupina s intermediálně-vysokým rizikem je obzvláště náročná kvůli výrazné heterogenitě v klinickém průběhu, sahající od rychlého zotavení k náhlému zhoršení. Stávající rizikové skóry byly vyvinuty hlavně k identifikaci pacientů s nízkým rizikem a poskytují omezené vodítko pro predikci zhoršení, a to z velké části kvůli nízké pozitivní prediktivní hodnotě.

Současná riziková stratifikace se spoléhá na statické proměnné v jediném časovém bodě, přestože PE je dynamické onemocnění. Prospektivní studie hodnotící časný časový průběh PE jsou vzácné a typicky se zaměřují na izolované parametry, přičemž žádné studie neintegrují opakovaná klinická, zobrazovací a biomarkerová hodnocení.

Studie RE-TyPE si klade za cíl vyplnit tyto mezery charakterizací časného klinického průběhu PE s intermediálně-vysokým rizikem a propojením tohoto průběhu s krátkodobými a střednědobými výsledky. Studie také poskytne platformu pro dlouhodobé sledování, hodnocení léčebných strategií a výzkumnou infrastrukturu věnovanou všem PE na Univerzitní nemocnici Sahlgrenska.

CÍL, CÍLE A METODY

Hlavním výzkumným cílem je charakterizovat časný klinický průběh PE s intermediálně-vysokým rizikem, aby byly identifikovány fenotypy spojené se špatným výsledkem (Kohorta A), a prozkoumat střednědobé a dlouhodobé výsledky a ambulantní péči pro všechny případy PE na Univerzitní nemocnici Sahlgrenska (Kohorta B).

PRIMÁRNÍ CÍLE

Kohorta A - prospektivní fenotypizace (přijatá PE s intermediálně-vysokým rizikem):

Shromáždit podrobná data týkající se časného klinického průběhu PE, včetně časových změn vitálních funkcí, EKG, echokardiografie a biomarkerů od výchozího stavu (den 0, událost PE) do dne 2, a analyzovat jejich asociaci s klinickým výsledkem v nemocnici den 0-7.

Kohorta B - sledování (všechny PE):

Shromáždit podrobná výchozí data, včetně vitálních funkcí, EKG, echokardiografie a biomarkerů, a analyzovat jejich asociaci se střednědobým a dlouhodobým výsledkem (>12 měsíců)

SEKUNDÁRNÍ CÍLE

Kohorta A - prospektivní fenotypizace:

1. Shromáždit podrobná data týkající se časného klinického průběhu PE, včetně časových změn vitálních funkcí, EKG, echokardiografie a biomarkerů od výchozího stavu (den 0, událost PE) do dne 2, a analyzovat jejich asociaci s klinickým výsledkem v den 30
2. Prozkoumat načasování trombolýzy a/nebo trombektomie ve vztahu k výsledku v nemocnici (den 0-7), krátkodobému (den 30) a střednědobému (~90 dní)
3. Prozkoumat asociaci mezi jednoduchým testem chůze s pulzní oxymetrií, testem sedni-stůj (pokles saturace, tepová frekvence) nebo 6minutovým testem chůze (vzdálenost chůze, pokles saturace kyslíkem a tepová frekvence) a klinickými výsledky v rámci 7, 30 a ~90 dnů
4. Prozkoumat hodnotu jednoduchého testu chůze s pulzní oxymetrií v nemocnici při predikci klinických výsledků v nemocnici (den 0-7), krátkodobých (den 30) a střednědobých (~90 dní) výsledků
5. Prozkoumat korelaci mezi radiologickými známkami přetížení pravé komory (zvýšený poměr pravá komora/levá komora, RV/LV) a echokardiografickými známkami přetížení pravé komory

Kohorta B - registr (všechny PE)

B. Kohorta B - sledování (všechny PE)

1. Vyhodnotit prognostické implikace klinických fenotypů (na základě klinického průběhu pro kohortu A a na základě výchozích proměnných pro kohortu B) posouzením asociací s dlouhodobými (1 rok) pacienty hlášenými měřítky výsledků (PROMs) podle Dotazníku kvality života při plicní embolii (PEmb-QoL), Post Vte Funkční Škály (PVFS) nebo Dotazníku EuroQol 5-Dimension (EQ5D).
2. Vyhodnotit prognostické implikace klinických fenotypů (na základě klinického průběhu den 0-2 pro kohortu A a na základě výchozích proměnných den 0 pro kohortu B) posouzením asociací s dlouhodobým (1 rok) výsledkem včetně CTEPH, stejně jako mortality, rekurentní VTE a krvácení.
3. Posoudit míru přijetí a výsledky pro symptomatickou PE s nízkým rizikem a náhodnou PE s nízkým rizikem

DESIGN STUDIE

Studie RE-TyPE kombinuje dva observační přístupy:

A) Prospektivní observační kohortovou studii hospitalizovaných pacientů s PE s intermediálně-vysokým rizikem

a

B) Sledovací kohortu zahrnující všechny pacienty diagnostikované s PE na Univerzitní nemocnici Sahlgrenska.

Prospektivní observační studie (Kohorta A)

Hospitalizovaní pacienti s PE s intermediálně-vysokým rizikem na kterémkoli ze tří pracovišť Univerzitní nemocnice Sahlgrenska (Sahlgrenska, Östra nebo Mölndal) jsou způsobilí k zařazení do 48 hodin od události PE (pacienti zařazení 24-48 hodin po PE budou považováni za pozdní zařazení a vstoupí do studie v den 1). To zahrnuje pacienty prezentující s primární PE, stejně jako pacienty přijaté z jiných příčin, kteří utrpí PE během hospitalizace. Zařazení bude prováděno od pondělí do pátku.

Po verbálním a písemném informovaném souhlasu bude pacient zařazen do kohorty A RE-TyPE a podstoupí sérii opakovaných vyšetření den 0 (přijetí), den 1 (24 ± 6h) a den 2 (48 ± 12h), včetně vitálních parametrů; farmakologické léčby včetně oxygenoterapie, trombolýzy a trombektomie; respirační a oběhové podpory; echokardiografie, EKG, laboratorního vyšetření krve, odběrů krve pro biobanku, komplikací a výsledků.

Většina vyšetření bude provedena na nemocničním oddělení, kde je pacient hospitalizován. Úplné echokardiografické hodnocení ve výchozím stavu (den 0) bude provedeno na oddělení klinické fyziologie, zatímco následná echokardiografická vyšetření den 1 a 2 budou provedena u lůžka (Point Of Care UltraSound, POCUS) na oddělení, kde je pacient hospitalizován. Sledování bude naplánováno na 30 (± 48h) a přibližně den 90 (rutinní klinické sledování).

Kohorta sledování PE (Kohorta B)

Kohorta B zahrnuje všechny pacienty s PE diagnostikované na Univerzitní nemocnici Sahlgrenska. Proto jsou všichni pacienti v Kohortě A také zahrnuti v Kohortě B. Pacienti zařazení pouze do Kohorty B (tj. neexistující v Kohortě A) jsou pacienti s nízkým, intermediálně-nízkým nebo vysokým rizikem PE, nebo pacienti s PE s intermediálně-vysokým rizikem, kteří nebyli identifikováni pro zařazení (tj. přehlédnuté případy způsobilé pro Kohortu A).

Pacienti s PE propuštění z pohotovosti (ED) nebo přijatí s nízkorizikovou PE mohou být zařazeni do Kohorty B po informovaném souhlasu během návštěvy ED nebo hospitalizace. Nicméně budou hlavně zařazeni při jejich ambulantní kontrolní návštěvě (za předpokladu, že jsou naživu a registrováni jako žijící v oblasti pokryté Univerzitní nemocnicí Sahlgrenska). Pouze pacienti v Kohortě A budou podrobeni výše vysvětleným prospektivním sériovým hodnocením. Pacienti s PE mimo Kohortu A budou pacienti pouze "sledovaní". Pro tyto pacienty budou shromažďovány pouze výchozí proměnné den 0, den 90 a dlouhodobé proměnné.

PE asociovaná s nádorem

Pacienti, kteří trpí PE během aktivní onkologické léčby, jsou vedeni Oddělením onkologie na Univerzitní nemocnici Sahlgrenska. Kromě onkologické léčby, onkologické oddělení také řeší léčbu a sledování PE (někdy ve spolupráci s konzultacemi na oddělení vnitřního lékařství). Abychom překlenuli tuto mezeru, navážeme spolupráci s onkologickým oddělením ohledně RE-TyPE, což bude zahrnovat specifickou kontaktní osobu na Oddělení onkologie pro tuto studii. Pacienti s PE asociovanou s nádorem jsou způsobilí pro zařazení do Kohorty A nebo B.

Analytické a statistické úvahy

Klinický průběh (fenotyp PE) během dne 0-2 bude charakterizován zotavením nebo přetrváváním dysfunkce pravé komory, změnami EKG a hladinami biomarkerů. Funkce pravé komory bude hodnocena pomocí TAPSE a poměru RV/LV; nálezy EKG zahrnují inverze T vln septa, vzor S1Q3T3 a odchylku osy doprava; biomarkery zahrnují laktát, NT-proBNP a troponin I.

Protože měření jsou opakována v čase, budou pro odhad průměrných úrovní a trajektorií použity modely smíšených efektů. Lineární modely smíšených efektů budou aplikovány pro spojité proměnné a zobecněné modely smíšených efektů pro binární proměnné.

Asociace mezi fenotypem (časný klinický průběh den 0-2) a následným výsledkem (den 2-7) budou analyzovány pomocí společných modelů kombinujících modely smíšených efektů s Coxovou regresí. Multivariační modely budou upraveny pro výchozí rušivé faktory včetně věku, pohlaví, rizikové třídy PE, nádoru, zátěže tromby a reperfuzní terapie.

Velikost vzorku bude založena na asociaci mezi klinickým průběhem a primárním klinickým výsledkem (klinické zhoršení). V Kohortě A je očekávané 7denní zhoršení přibližně 10%. Výpočet velikosti vzorku je založen na binárním prediktoru (např. "závažný klinický fenotyp" ano nebo ne) a očekávaném podílu klinického zhoršení 6 % vs 14 % ve skupině nezávažné vs závažné (odpovídá 10% celkovému výsledku). Použitím oboustranného α = 0,05, 80% síly a očekávaného poměru rizik (HR) přibližně 2,5 by požadovaná velikost vzorku byla mírně nad 350 pacientů. Přidání možnosti, že 10-15 % událostí nastane před druhým dnem, by 400 pacientů bylo optimální velikostí vzorku (https://riskcalc.org/samplesize/).

CENTRÁLNÍ DEFINICE

Hlavní definice

• PE s nízkým rizikem: Hemodynamicky stabilní, normální funkce pravé komory, srdeční biomarkery normální/nízké (klinické rizikové skóry nízké)
• PE s intermediálně-nízkým rizikem: Hemodynamicky stabilní, buď dysfunkce pravé komory, nebo pozitivní srdeční biomarkery
• PE s intermediálně-vysokým rizikem: Hemodynamicky stabilní, dysfunkce pravé komory a pozitivní srdeční biomarkery
• PE s vysokým rizikem: Hemodynamická nestabilita, dysfunkce pravé komory a pozitivní srdeční biomarkery
• Hemodynamická nestabilita: Systolický TK < 90 mmHg po >15 minut, nebo potřeba vazopresorů, nebo známky šoku
• Definice ISTH pro závažné krvácení: Klinicky zjevné krvácení, které je fatální; nebo se vyskytuje v kritické oblasti nebo orgánu; nebo je spojeno s poklesem hemoglobinu >20 g/L; nebo vede k transfuzi ≥ 2 jednotek krve.

PŘEDBĚŽNÉ VÝSLEDKY

Uvnitř skupiny PE s intermediálně-vysokým rizikem má současná metoda rizikové stratifikace ESC, kombinující dysfunkci pravé komory s biomarkery naznačujícími poškození myokardu, nedostatečnou pozitivní prediktivní hodnotu k detekci, kdo se zhorší nebo ne. Žádné markery samostatně nebo v kombinaci se neprokázaly jako dostatečné k predikci, kteří pacienti se zhorší. Nástroje predikce rizika, jako je PESI, také prokázaly nízkou pozitivní prediktivní hodnotu pro detekci pacientů, kteří budou potřebovat pokročilejší léčbu. To dále zdůrazňuje relevanci projektu RE-TyPE.

Protokol RE-TyPE je dokončen a žádost o etické schválení byla podána Švédskému etickému přezkumnému úřadu (registrační číslo 2026-00503-01).

ETICKÉ ÚVAHY

Pacienti budou zařazeni po verbálním a písemném informovaném souhlasu. Hlavní vyšetřovatelé a spoluvyšetřovatelé (lékaři i sestry) zapojení do studie mohou zařazovat pacienty. Přidaná vyšetření mimo klinickou rutinu nenesou riziko závažných nežádoucích událostí. Studie bude zahájena po etickém schválení a bude prováděna v souladu s Helsinskou deklarací. Byl navázán kontakt s Gothia Forum ohledně tohoto specifického projektu pro zajištění kvality.

VĚDECKÝ VÝZNAM

RE-TyPE je první studií, která provádí sériová vyšetření pomocí více modalit k fenotypizaci PE. Tento přístup se sériovými vyšetřeními PE s intermediálně-vysokým rizikem umožňuje jedinečnou možnost propojit fenotypizaci s vysokým rozlišením s časnými, střednědobými a dlouhodobými výsledky. Existují četné studie o prediktorech v jediném časovém bodě. Na rozdíl od těchto statických měření RE-TyPE zachycuje dynamické vzorce onemocnění, což umožňuje identifikaci odlišných klinických fenotypů definovaných jejich trajektoriemi spíše než statickými měřeními. Také sledovací část RE-TyPE (Kohorta B) poskytuje znalosti o střednědobých a dlouhodobých výsledcích a umožňuje hodnocení regionální ambulantní klinické péče o pacienty s PE. Pokud bude úspěšná, studie RE-TyPE by mohla významně zlepšit kvalitu a bezpečnost péče o pacienty s PE.