Wiederholte Untersuchungen zur Typisierung der Lungenembolie (RE-TyPE)

HINTERGRUND

Die Lungenembolie (LE) ist die dritthäufigste akute kardiovaskuläre Erkrankung und bleibt mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden. Obwohl Fortschritte in der Therapie die Gesamtmortalität reduziert haben, bleibt die optimale Behandlung in der Gruppe mit intermediär-hohem Risiko ungewiss. Parallel dazu ist das Wissen über Langzeitergebnisse nach LE in Schweden unvollständig, was größtenteils auf das Fehlen eines speziellen nationalen LE-Registers zurückzuführen ist.

Die Risikostratifizierung der LE hat sich zur aktuellen vierstufigen Klassifikation der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) entwickelt, die durch klinische Risikoscores wie den Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) unterstützt wird. Die Gruppe mit intermediär-hohem Risiko ist aufgrund der ausgeprägten Heterogenität im klinischen Verlauf besonders herausfordernd, die von rascher Erholung bis zu plötzlicher Verschlechterung reicht. Bestehende Risikoscores wurden hauptsächlich entwickelt, um Niedrigrisikopatienten zu identifizieren, und bieten nur begrenzte Anleitung zur Vorhersage einer Verschlechterung, was größtenteils auf den niedrigen positiven prädiktiven Wert zurückzuführen ist.

Die aktuelle Risikostratifizierung stützt sich auf statische Variablen zu einem einzigen Zeitpunkt, obwohl LE eine dynamische Erkrankung ist. Prospektive Studien, die den frühen zeitlichen Verlauf der LE bewerten, sind selten und konzentrieren sich typischerweise auf isolierte Parameter, wobei keine Studien wiederholte klinische, bildgebende und Biomarker-Bewertungen integrieren.

Die RE-TyPE-Studie zielt darauf ab, diese Lücken zu schließen, indem sie den frühen klinischen Verlauf der LE mit intermediär-hohem Risiko charakterisiert und diesen mit kurz- und mittelfristigen Ergebnissen verknüpft. Die Studie wird auch eine Plattform für Langzeit-Follow-up, Bewertung von Behandlungsstrategien und eine Forschungsinfrastruktur bieten, die sich allen LE-Fällen am Universitätsklinikum Sahlgrenska widmet.

ZIEL, ZIELE UND METHODEN

Das übergreifende Forschungsziel ist es, den frühen klinischen Verlauf der LE mit intermediär-hohem Risiko zu charakterisieren, um Phänotypen zu identifizieren, die mit einem schlechten Ergebnis assoziiert sind (Kohorte A), und das intermediäre und langfristige Ergebnis sowie die ambulante Versorgung für alle LE-Fälle am Universitätsklinikum Sahlgrenska zu untersuchen (Kohorte B).

PRIMÄRE ZIELE

Kohorte A - prospektive Phänotypisierung (stationäre LE mit intermediär-hohem Risiko):

Detaillierte Daten zum frühen klinischen Verlauf der LE zu sammeln, einschließlich zeitlicher Veränderungen der Vitalparameter, EKG, Echokardiographie und Biomarker von der Baseline (Tag 0, LE-Ereignis) bis Tag 2, und deren Assoziation mit dem klinischen Ergebnis im Krankenhaus (Tag 0-7) zu analysieren.

Kohorte B - Follow-up (alle LE):

Detaillierte Basisdaten zu sammeln, einschließlich Vitalparameter, EKG, Echokardiographie und Biomarker, und deren Assoziation mit intermediären und langfristigen Ergebnissen (>12 Monate) zu analysieren.

SEKUNDÄRE ZIELE

Kohorte A - prospektive Phänotypisierung:

1. Detaillierte Daten zum frühen klinischen Verlauf der LE zu sammeln, einschließlich zeitlicher Veränderungen der Vitalparameter, EKG, Echokardiographie und Biomarker von der Baseline (Tag 0, LE-Ereignis) bis Tag 2, und deren Assoziation mit dem klinischen Ergebnis am Tag 30 zu analysieren.
2. Den Zeitpunkt der Thrombolyse und/oder Thrombektomie in Bezug auf das Ergebnis im Krankenhaus (Tag 0-7), kurz- (Tag 30) und mittelfristig (~90 Tage) zu untersuchen.
3. Die Assoziation zwischen einfachem Gehtest mit Pulsoximetrie, Sit-to-Stand-Test (Abfall der Sättigung, Herzfrequenz) oder 6-Minuten-Gehtest (Gehstrecke, Abfall der Sauerstoffsättigung und Herzfrequenz) und klinischen Ergebnissen innerhalb von 7, 30 bzw. ~90 Tagen zu untersuchen.
4. Den Wert des einfachen Gehtests mit Pulsoximetrie im Krankenhaus zur Vorhersage klinischer Ergebnisse im Krankenhaus (Tag 0-7), kurz- (Tag 30) und mittelfristig (~90 Tage) zu untersuchen.
5. Die Korrelation zwischen radiologischen Zeichen einer rechtsventrikulären Belastung (erhöhtes Verhältnis von rechtem Ventrikel/linkem Ventrikel, RV/LV) und echokardiographischen Zeichen einer rechtsventrikulären Belastung zu untersuchen.

Kohorte B - Register (alle LE)

B. Kohorte B - Follow-up (alle LE)

1. Prognostische Implikationen klinischer Phänotypen (basierend auf dem klinischen Verlauf für Kohorte A und auf Baseline-Variablen für Kohorte B) durch Bewertung von Assoziationen mit langfristigen (1-Jahres-) patientenberichteten Ergebnisparametern (PROMs) gemäß dem Pulmonary Embolism Quality of Life Questionnaire (PEmb-QoL), Post Vte Functional Scale (PVFS) oder EuroQol 5-Dimension (EQ5D) Fragebogen zu evaluieren.
2. Prognostische Implikationen klinischer Phänotypen (basierend auf dem klinischen Verlauf Tag 0-2 für Kohorte A und auf Baseline-Variablen Tag 0 für Kohorte B) durch Bewertung von Assoziationen mit langfristigen (1-Jahres-) Ergebnissen einschließlich CTEPH sowie Mortalität, rezidivierender VTE und Blutung zu evaluieren.
3. Aufnahmerate und Ergebnis für symptomatische LE mit niedrigem Risiko und inzidentelle LE mit niedrigem Risiko zu bewerten.

STUDIENDESIGN

Die RE-TyPE-Studie kombiniert zwei beobachtende Studienansätze:

A) Eine prospektive Beobachtungskohortenstudie von hospitalisierten Patienten mit LE mit intermediär-hohem Risiko

und

B) Eine Follow-up-Kohorte, die alle am Universitätsklinikum Sahlgrenska diagnostizierten LE-Patienten einschließt.

Prospektive Beobachtungsstudie (Kohorte A)

Hospitalisierte Patienten mit LE mit intermediär-hohem Risiko an einem der drei Standorte des Universitätsklinikums Sahlgrenska (Sahlgrenska, Östra oder Mölndal) sind innerhalb von 48 Stunden nach dem LE-Ereignis für die Einschlussberechtigt (Patienten, die 24-48 Stunden nach LE eingeschlossen werden, gelten als späte Einschlüsse und treten am Tag 1 in die Studie ein). Dies umfasst Patienten, die sich mit primärer LE präsentieren, sowie Patienten, die aus anderen Gründen aufgenommen werden und während des Aufenthalts an LE leiden. Die Einschlüsse erfolgen von Montag bis Freitag.

Nach mündlicher und schriftlicher Einwilligungserklärung wird der Patient in die RE-TyPE-Kohorte A aufgenommen und unterzieht sich seriellen wiederholten Untersuchungen an Tag 0 (Aufnahme), Tag 1 (24 ± 6h) und Tag 2 (48 ± 12h), einschließlich Vitalparameter; pharmakologische Behandlung einschließlich Sauerstofftherapie, Thrombolyse und Thrombektomie; respiratorische und zirkulatorische Unterstützung; Echokardiographie, EKG, laborchemische Blutuntersuchung, Blutproben für Biobanking, Komplikationen und Ergebnis.

Die Mehrheit der Untersuchungen wird auf der Krankenstation durchgeführt, auf der der Patient aufgenommen ist. Die vollständige echokardiographische Bewertung bei Baseline (Tag 0) wird in der Abteilung für Klinische Physiologie durchgeführt, während die echokardiographischen Folgeuntersuchungen an Tag 1 und 2 am Krankenbett (Point Of Care UltraSound, POCUS) auf der Station durchgeführt werden, auf der der Patient aufgenommen ist. Das Follow-up ist für Tag 30 (± 48h) und ungefähr Tag 90 (routinemäßige klinische Nachuntersuchung) geplant.

LE-Follow-up-Kohorte (Kohorte B)

Kohorte B umfasst alle am Universitätsklinikum Sahlgrenska diagnostizierten LE-Patienten. Daher sind alle Patienten in Kohorte A auch in Kohorte B enthalten. Patienten, die nur in Kohorte B enthalten sind (d.h. nicht in Kohorte A existieren), sind Patienten mit niedrigem, intermediär-niedrigem oder hohem Risiko für LE oder Patienten mit LE mit intermediär-hohem Risiko, die nicht für den Einschluss identifiziert wurden (d.h. verpasste Fälle, die für Kohorte A geeignet sind).

LE-Patienten, die aus der Notaufnahme (ED) entlassen werden oder mit LE mit niedrigem Risiko aufgenommen werden, können nach Einwilligungserklärung während des ED-Besuchs oder des Krankenhausaufenthalts in Kohorte B aufgenommen werden. Sie werden jedoch hauptsächlich bei ihrem ambulanten Follow-up-Besuch eingeschlossen (vorausgesetzt, sie leben und sind in dem von Universitätsklinikum Sahlgrenska abgedeckten Gebiet gemeldet). Nur Patienten in Kohorte A werden den oben erläuterten prospektiven seriellen Bewertungen unterzogen. Die LE-Patienten außerhalb von Kohorte A werden "nur Follow-up"-Patienten sein. Für diese Patienten werden nur Baseline-Variablen von Tag 0, Tag 90 und langfristige Variablen gesammelt.

Krebsassoziierte LE

Patienten, die während einer aktiven onkologischen Behandlung an LE leiden, werden von der Onkologieabteilung am Universitätsklinikum Sahlgrenska behandelt. Abgesehen von der onkologischen Behandlung übernimmt die Onkologieabteilung auch die Behandlung und Nachsorge der LE (manchmal in Zusammenarbeit mit Konsultationen der Inneren Medizin). Um diese Lücke zu schließen, werden wir eine Zusammenarbeit mit der Onkologieabteilung bezüglich RE-TyPE etablieren, die eine spezifische Kontaktperson in der Onkologieabteilung für diese Studie beinhalten wird. Patienten mit krebsassoziierter LE sind für den Einschluss in Kohorte A oder B berechtigt.

Analytische und statistische Überlegungen

Der klinische Verlauf (LE-Phänotyp) während Tag 0-2 wird durch Erholung oder Persistenz der rechtsventrikulären Dysfunktion, EKG-Veränderungen und Biomarker-Spiegel charakterisiert. Die rechtsventrikuläre Funktion wird durch TAPSE und RV/LV-Verhältnis bewertet; EKG-Befunde umfassen septale T-Wellen-Inversionen, S1Q3T3-Muster und Rechtslagetyp; Biomarker umfassen Laktat, NT-proBNP und Troponin I.

Da Messungen wiederholt über die Zeit erfolgen, werden gemischte Effektmodelle verwendet, um Durchschnittsniveaus und Trajektorien zu schätzen. Lineare gemischte Modelle werden für kontinuierliche Variablen und generalisierte gemischte Modelle für binäre Variablen angewendet.

Assoziationen zwischen Phänotyp (früher klinischer Verlauf Tag 0-2) und nachfolgendem Ergebnis (Tag 2-7) werden unter Verwendung von Joint-Models analysiert, die gemischte Effektmodelle mit Cox-Regression kombinieren. Multivariable Modelle werden für Baseline-Störfaktoren adjustieren, einschließlich Alter, Geschlecht, LE-Risikoklasse, Krebs, Thrombuslast und Reperfusionstherapie.

Die Stichprobengröße basiert auf der Assoziation zwischen klinischem Verlauf und dem primären klinischen Ergebnis (klinische Verschlechterung). In Kohorte A wird eine 7-Tage-Verschlechterung von etwa 10 % erwartet. Die Stichprobenberechnung basiert auf einem binären Prädiktor (z.B. "schwerer klinischer Phänotyp" ja oder nein) und einem erwarteten Anteil klinischer Verschlechterung von 6 % vs. 14 % in der nicht-schweren vs. schweren Gruppe (entsprechend 10 % Gesamtergebnis). Unter Verwendung eines zweiseitigen α = 0,05, 80 % Power und eines erwarteten Hazard Ratio (HR) von etwa 2,5 würde die erforderliche Stichprobengröße etwas über 350 Patienten betragen. Unter Berücksichtigung der Möglichkeit, dass 10-15 % der Ereignisse vor Tag zwei auftreten, wären 400 Patienten eine optimale Stichprobengröße (https://riskcalc.org/samplesize/).

ZENTRALE DEFINITIONEN

Hauptdefinitionen

• LE mit niedrigem Risiko: Hämodynamisch stabil, normale rechtsventrikuläre Funktion, kardiale Biomarker normal/niedrig (klinische Risikoscores niedrig)
• LE mit intermediär-niedrigem Risiko: Hämodynamisch stabil, entweder rechtsventrikuläre Dysfunktion oder positive kardiale Biomarker
• LE mit intermediär-hohem Risiko: Hämodynamisch stabil, rechtsventrikuläre Dysfunktion und positive kardiale Biomarker
• LE mit hohem Risiko: Hämodynamische Instabilität, rechtsventrikuläre Dysfunktion und positive kardiale Biomarker
• Hämodynamische Instabilität: Systolischer RR < 90 mmHg für >15 Minuten, oder Bedarf an Vasopressoren, oder Zeichen eines Schocks
• ISTH-Definition für Major-Blutung: Klinisch offensichtliche Blutung, die tödlich ist; oder in einem kritischen Bereich oder Organ auftritt; oder mit einem Abfall des Hämoglobins um >20 g/L verbunden ist; oder zur Transfusion von ≥ 2 Einheiten Blut führt.

VORLÄUFIGE ERGEBNISSE

Innerhalb der Gruppe mit LE mit intermediär-hohem Risiko hat die aktuelle ESC-Risikostratifizierungsmethode, die rechtsventrikuläre Dysfunktion mit Biomarkern kombiniert, die auf eine Myokardschädigung hindeuten, einen unzureichenden positiven prädiktiven Wert, um festzustellen, wer sich verschlechtern wird oder nicht. Keine Marker allein oder in Kombination haben sich als ausreichend erwiesen, um vorherzusagen, welche Patienten sich verschlechtern werden. Risikovorhersagewerkzeuge wie PESI haben ebenfalls einen niedrigen positiven prädiktiven Wert für die Erkennung von Patienten gezeigt, die eine fortgeschrittenere Behandlung benötigen. Dies unterstreicht weiter die Relevanz des RE-TyPE-Projekts.

Das RE-TyPE-Protokoll ist abgeschlossen und ein Antrag auf ethische Genehmigung wurde bei der Schwedischen Ethikprüfungsbehörde eingereicht (Registrierungsnummer 2026-00503-01).

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

Patienten werden nach mündlicher und schriftlicher Einwilligungserklärung eingeschlossen. Die Hauptuntersucher und Co-Untersucher (Ärzte sowie Pflegekräfte), die an der Studie beteiligt sind, können Patienten einschließen. Die zusätzlichen Untersuchungen außerhalb der klinischen Routine bergen kein Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Die Studie wird nach ethischer Genehmigung gestartet und gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Kontakt mit Gothia Forum wurde bezüglich dieses spezifischen Projekts zur Qualitätssicherung aufgenommen.

WISSENSCHAFTLICHE BEDEUTUNG

RE-TyPE ist die erste Studie, die serielle Untersuchungen unter Verwendung multipler Modalitäten durchführt, um LE zu phänotypisieren. Dieser Ansatz mit seriellen Untersuchungen von LE mit intermediär-hohem Risiko ermöglicht eine einzigartige Möglichkeit, hochauflösende klinische Phänotypisierung mit frühen, intermediären und langfristigen Ergebnissen zu verknüpfen. Es gibt zahlreiche Studien zu Prädiktoren zu einem einzelnen Zeitpunkt. Im Gegensatz zu diesen statischen Messungen erfasst RE-TyPE dynamische Krankheitsmuster und ermöglicht die Identifizierung distinkter klinischer Phänotypen, die durch ihre Trajektorien und nicht durch statische Messungen definiert sind. Außerdem liefert der Follow-up-Teil von RE-TyPE (Kohorte B) Wissen über intermediäre und langfristige Ergebnisse und ermöglicht die Bewertung der regionalen ambulanten klinischen Versorgung von LE-Patienten. Bei Erfolg könnte die RE-TyPE-Studie die Qualität und Sicherheit der Versorgung von LE-Patienten erheblich verbessern.