Examens répétés pour le typage de l'embolie pulmonaire (RE-TyPE)

CONTEXTE

L'embolie pulmonaire (EP) est la troisième pathologie cardiovasculaire aiguë la plus fréquente et reste associée à une morbidité et une mortalité substantielles. Bien que les progrès thérapeutiques aient réduit la mortalité globale, le traitement optimal au sein du groupe à risque intermédiaire-élevé reste incertain. Parallèlement, les connaissances sur les résultats à long terme après une EP en Suède sont incomplètes, en grande partie en raison de l'absence d'un registre national dédié à l'EP.

La stratification du risque de l'EP a évolué vers la classification actuelle à quatre niveaux de la Société Européenne de Cardiologie (ESC), soutenue par des scores de risque clinique tels que l'Indice de Sévérité de l'Embolie Pulmonaire (PESI). Le groupe à risque intermédiaire-élevé est particulièrement difficile en raison d'une hétérogénéité marquée dans l'évolution clinique, allant d'une récupération rapide à une détérioration soudaine. Les scores de risque existants ont principalement été développés pour identifier les patients à faible risque et offrent des orientations limitées pour prédire la détérioration, en grande partie en raison d'une faible valeur prédictive positive.

La stratification actuelle du risque repose sur des variables statiques, à un moment unique, malgré le fait que l'EP soit une maladie dynamique. Les études prospectives évaluant l'évolution temporelle précoce de l'EP sont rares et se concentrent généralement sur des paramètres isolés, sans étude intégrant des évaluations cliniques, d'imagerie et de biomarqueurs répétées.

L'étude RE-TyPE vise à combler ces lacunes en caractérisant l'évolution clinique précoce de l'EP à risque intermédiaire-élevé et en la reliant aux résultats à court et moyen terme. L'étude fournira également une plateforme pour le suivi à long terme, l'évaluation des stratégies thérapeutiques et une infrastructure de recherche dédiée à toutes les EP à l'Hôpital Universitaire de Sahlgrenska.

OBJECTIF, OBJECTIFS ET MÉTHODES

L'objectif de recherche global est de caractériser l'évolution clinique précoce de l'EP à risque intermédiaire-élevé pour identifier les phénotypes associés à un mauvais pronostic (Cohorte A), et d'étudier le résultat à moyen et long terme ainsi que les soins ambulatoires pour tous les cas d'EP à l'Hôpital Universitaire de Sahlgrenska (Cohorte B).

OBJECTIFS PRIMAIRES

Cohorte A - phénotypage prospectif (EP à risque intermédiaire-élevé admise) :

Collecter des données approfondies concernant l'évolution clinique précoce de l'EP, y compris les changements temporels des signes vitaux, de l'ECG, de l'échocardiographie et des biomarqueurs depuis la ligne de base (jour 0, événement EP) jusqu'au jour 2, et analyser son association avec le résultat clinique hospitalier du jour 0-7.

Cohorte B - suivi (toutes les EP) :

Collecter des données de base approfondies, y compris les signes vitaux, l'ECG, l'échocardiographie et les biomarqueurs, et analyser leur association avec le résultat à moyen et long terme (>12 mois).

OBJECTIFS SECONDAIRES

Cohorte A - phénotypage prospectif :

1. Collecter des données approfondies concernant l'évolution clinique précoce de l'EP, y compris les changements temporels des signes vitaux, de l'ECG, de l'échocardiographie et des biomarqueurs depuis la ligne de base (jour 0, événement EP) jusqu'au jour 2, et analyser son association avec le résultat clinique au jour 30.
2. Examiner le moment de la thrombolyse et/ou de la thrombectomie par rapport au résultat hospitalier (jour 0-7), à court terme (jour 30) et à moyen terme (~90 jours).
3. Étudier l'association entre un test de marche simple avec oxymétrie de pouls, un test assis-debout (chute de saturation, fréquence cardiaque) ou un test de marche de 6 minutes (distance parcourue, chute de saturation en oxygène et fréquence cardiaque) et les résultats cliniques dans les 7, 30 et ~90 jours respectivement.
4. Étudier la valeur du test de marche simple avec oxymétrie de pouls à l'hôpital pour prédire les résultats cliniques hospitaliers (jour 0-7), à court terme (jour 30) et à moyen terme (~90 jours).
5. Étudier la corrélation entre les signes radiologiques de souffrance ventriculaire droite (ratio ventricule droit/ventricule gauche, VD/VG, augmenté) et les signes échocardiographiques de souffrance ventriculaire droite.

Cohorte B - registre (toutes les EP)

B. Cohorte B - suivi (toutes les EP)

1. Évaluer les implications pronostiques des phénotypes cliniques (basés sur l'évolution clinique pour la cohorte A et sur les variables de base pour la cohorte B) en évaluant les associations avec les mesures de résultats rapportés par les patients (PROMs) à long terme (1 an) selon le Questionnaire de Qualité de Vie après Embolie Pulmonaire (PEmb-QoL), l'Échelle Fonctionnelle Post-VTE (PVFS) ou le questionnaire EuroQol 5-Dimensions (EQ5D).
2. Évaluer les implications pronostiques des phénotypes cliniques (basés sur l'évolution clinique jour 0-2 pour la cohorte A et sur les variables de base jour 0 pour la cohorte B) en évaluant les associations avec les résultats à long terme (1 an) incluant l'HTAP post-embolique (CTEPH) ainsi que la mortalité, les récidives de TVE et les saignements.
3. Évaluer le taux d'admission et le résultat pour l'EP symptomatique à faible risque et l'EP fortuite à faible risque.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE

L'étude RE-TyPE combine deux approches d'étude observationnelle :

A) Une étude de cohorte observationnelle prospective de patients hospitalisés avec une EP à risque intermédiaire-élevé

et

B) Une cohorte de suivi incluant tous les patients diagnostiqués avec une EP à l'Hôpital Universitaire de Sahlgrenska.

Étude observationnelle prospective (Cohorte A)

Les patients hospitalisés avec une EP à risque intermédiaire-élevé dans l'un des trois sites de l'Hôpital Universitaire de Sahlgrenska (Sahlgrenska, Östra ou Mölndal) sont éligibles à l'inclusion dans les 48 heures suivant l'événement EP (les patients inclus 24-48 heures après l'EP seront considérés comme des inclusions tardives et entreront dans l'étude au jour 1). Cela constitue les patients présentant une EP primaire ainsi que les patients admis pour d'autres causes et souffrant d'une EP pendant leur hospitalisation. L'inclusion sera effectuée du lundi au vendredi.

Après consentement éclairé verbal et écrit, le patient sera inclus dans la cohorte A de RE-TyPE et subira des examens répétés en série au jour 0 (admission), jour 1 (24 ± 6h) et jour 2 (48 ± 12h), incluant les paramètres vitaux ; le traitement pharmacologique incluant l'oxygénothérapie, la thrombolyse et la thrombectomie ; le support respiratoire et circulatoire ; l'échocardiographie, l'ECG, les analyses sanguines de laboratoire, les prélèvements sanguins pour la biobanque, les complications et le résultat.

La majorité des examens seront effectués au service hospitalier où le patient est admis. L'évaluation échocardiographique complète à la ligne de base (jour 0) sera effectuée au département de Physiologie Clinique tandis que les examens échocardiographiques de suivi aux jours 1 et 2 seront effectués au chevet du patient (échographie au point d'intervention, POCUS) dans le service où le patient est admis. Le suivi sera prévu à 30 (± 48h) et environ au jour 90 (suivi clinique de routine).

Cohorte de suivi EP (Cohorte B)

La cohorte B constitue tous les patients EP diagnostiqués à l'Hôpital Universitaire de Sahlgrenska. Par conséquent, tous les patients de la cohorte A sont également inclus dans la cohorte B. Les patients uniquement inclus dans la cohorte B (c'est-à-dire n'existant pas dans la cohorte A) sont les patients avec une EP à faible risque, à risque intermédiaire-faible ou à haut risque, ou les patients avec une EP à risque intermédiaire-élevé qui n'ont pas été identifiés pour inclusion (c'est-à-dire des cas manqués éligibles pour la cohorte A).

Les patients EP sortis des urgences (ED) ou les EP à faible risque admises peuvent être inclus dans la cohorte B après consentement éclairé pendant la visite aux urgences ou l'hospitalisation. Cependant, ils seront principalement inclus lors de leur visite de suivi ambulatoire (à condition qu'ils soient vivants et inscrits comme résidant dans la zone couverte par l'Hôpital Universitaire de Sahlgrenska). Seuls les patients de la cohorte A seront soumis aux évaluations prospectives en série expliquées ci-dessus. Les patients EP en dehors de la cohorte A seront des patients « suivi uniquement ». Pour ces patients, seules les variables de base jour 0, jour 90 et à long terme seront collectées.

EP associée au cancer

Les patients qui souffrent d'une EP pendant un traitement oncologique actif sont pris en charge par le Département d'Oncologie de l'Hôpital Universitaire de Sahlgrenska. Outre le traitement oncologique, le département d'oncologie gère également le traitement et le suivi de l'EP (parfois en collaboration avec des consultations au département de médecine interne). Pour combler cette lacune, nous établirons une collaboration avec le département d'oncologie concernant RE-TyPE, qui impliquera une personne de contact spécifique au Département d'Oncologie pour cette étude. Les patients avec une EP associée au cancer sont éligibles à l'inclusion dans la cohorte A ou B.

Considérations analytiques et statistiques

L'évolution clinique (phénotype EP) pendant les jours 0-2 sera caractérisée par la récupération ou la persistance de la dysfonction ventriculaire droite, des changements ECG et des niveaux de biomarqueurs. La fonction ventriculaire droite sera évaluée par le TAPSE et le ratio VD/VG ; les résultats ECG incluent les inversions de l'onde T septale, le patron S1Q3T3 et la déviation axiale droite ; les biomarqueurs incluent le lactate, le NT-proBNP et la troponine I.

Comme les mesures sont répétées dans le temps, des modèles à effets mixtes seront utilisés pour estimer les niveaux moyens et les trajectoires. Des modèles linéaires mixtes seront appliqués pour les variables continues et des modèles généralisés mixtes pour les variables binaires.

Les associations entre le phénotype (évolution clinique précoce jour 0-2) et le résultat ultérieur (jour 2-7) seront analysées à l'aide de modèles conjoints combinant des modèles à effets mixtes avec la régression de Cox. Les modèles multivariés ajusteront pour les facteurs confondants de base incluant l'âge, le sexe, la classe de risque EP, le cancer, la charge thrombotique et la thérapie de reperfusion.

La taille de l'échantillon sera basée sur l'association entre l'évolution clinique et le résultat clinique primaire (détérioration clinique). Dans la cohorte A, la détérioration attendue à 7 jours est d'environ 10%. Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur un prédicteur binaire (par exemple « phénotype clinique sévère » oui ou non), et une proportion attendue de détérioration clinique de 6% vs 14% dans le groupe non-sévère vs sévère (correspondant à 10% de résultat total). En utilisant un α bilatéral = 0,05, une puissance de 80%, et un rapport de risque (HR) attendu d'environ 2,5, la taille d'échantillon requise serait légèrement supérieure à 350 patients. Ajoutant la possibilité que 10-15% des événements surviennent avant le jour deux, 400 patients seraient une taille d'échantillon optimale (https://riskcalc.org/samplesize/).

DÉFINITIONS CENTRALES

Définitions principales

• EP à faible risque : Hémodynamiquement stable, fonction ventriculaire droite normale, biomarqueurs cardiaques normaux/faibles (scores de risque clinique bas).
• EP à risque intermédiaire-faible : Hémodynamiquement stable, soit dysfonction ventriculaire droite, soit biomarqueurs cardiaques positifs.
• EP à risque intermédiaire-élevé : Hémodynamiquement stable, dysfonction ventriculaire droite et biomarqueurs cardiaques positifs.
• EP à haut risque : Instabilité hémodynamique, dysfonction ventriculaire droite et biomarqueurs cardiaques positifs.
• Instabilité hémodynamique : Pression artérielle systolique < 90 mmHg pendant >15 minutes, ou besoin de vasopresseurs, ou signes de choc.
• Définition ISTH pour un saignement majeur : Saignement cliniquement manifeste qui est fatal ; ou survient dans une zone ou un organe critique ; ou est associé à une chute d'hémoglobine >20 g/L ; ou conduit à une transfusion de ≥ 2 unités de sang.

RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES

Au sein du groupe à risque intermédiaire-élevé d'EP, la méthode actuelle de stratification du risque de l'ESC, combinant la dysfonction ventriculaire droite avec des biomarqueurs suggérant une lésion myocardique, a une valeur prédictive positive insuffisante pour détecter qui se détériorera ou non. Aucun marqueur isolé ou en combinaison n'a prouvé être suffisant pour prédire quels patients se détérioreront. Les outils de prédiction du risque tels que le PESI ont également montré une faible valeur prédictive positive pour détecter les patients qui auront besoin d'un traitement plus avancé. Cela souligne encore la pertinence du projet RE-TyPE.

Le protocole RE-TyPE est finalisé et une demande d'approbation éthique a été soumise à l'Autorité Suédoise d'Examen Éthique (numéro d'enregistrement 2026-00503-01).

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

Les patients seront inclus après consentement éclairé verbal et écrit. Les investigateurs principaux et co-investigateurs (médecins ainsi qu'infirmiers) impliqués dans l'étude peuvent inclure des patients. Les examens ajoutés en dehors de la routine clinique ne présentent aucun risque d'événements indésirables graves. L'étude sera lancée après approbation éthique et sera menée conformément à la déclaration d'Helsinki. Un contact a été établi avec Gothia Forum concernant ce projet spécifique pour l'assurance qualité.

IMPORTANCE SCIENTIFIQUE

RE-TyPE est la première étude à réaliser des investigations en série utilisant plusieurs modalités pour phénotyper l'EP. Cette approche avec des investigations en série de l'EP à risque intermédiaire-élevé permet une possibilité unique de relier un phénotypage clinique haute résolution avec les résultats précoces, intermédiaires et à long terme. Il existe de nombreuses études sur les prédicteurs à un moment unique. Contrairement à ces mesures statiques, RE-TyPE capture des modèles de maladie dynamiques, permettant l'identification de phénotypes cliniques distincts définis par leurs trajectoires plutôt que par des mesures statiques. De plus, la partie suivi de RE-TyPE (Cohorte B) fournit des connaissances concernant les résultats à moyen et long terme et permet l'évaluation des soins cliniques ambulatoires régionaux pour les patients EP. En cas de succès, l'étude RE-TyPE pourrait améliorer significativement la qualité et la sécurité des soins pour les patients EP.