Exames Repetidos para Tipificação de Embolia Pulmonar (RE-TyPE)

CONTEXTO

A embolia pulmonar (EP) é a terceira condição cardiovascular aguda mais comum e continua associada a uma morbimortalidade substancial. Embora os avanços terapêuticos tenham reduzido a mortalidade global, o tratamento ideal no grupo de risco intermédio-alto permanece incerto. Em paralelo, o conhecimento sobre os resultados a longo prazo após EP na Suécia é incompleto, em grande parte devido à ausência de um registo nacional dedicado à EP.

A estratificação de risco da EP evoluiu para a atual classificação de quatro níveis da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC), apoiada por escores de risco clínico como o Índice de Gravidade da Embolia Pulmonar (PESI). O grupo de risco intermédio-alto é especialmente desafiante devido à marcada heterogeneidade no curso clínico, variando desde recuperação rápida até deterioração súbita. Os escores de risco existentes foram desenvolvidos principalmente para identificar doentes de baixo risco e fornecem orientação limitada na previsão de deterioração, em grande parte devido ao baixo valor preditivo positivo.

A estratificação de risco atual baseia-se em variáveis estáticas, num único momento, apesar de a EP ser uma doença dinâmica. Estudos prospetivos que avaliam o curso temporal precoce da EP são escassos e normalmente focam-se em parâmetros isolados, sem estudos que integrem avaliações clínicas, imagiológicas e de biomarcadores repetidas.

O estudo RE-TyPE visa colmatar estas lacunas, caracterizando o curso clínico precoce da EP de risco intermédio-alto e relacionando-o com os resultados a curto e médio prazo. O estudo também fornecerá uma plataforma para seguimento a longo prazo, avaliação de estratégias de tratamento e uma infraestrutura de investigação dedicada a toda a EP no Hospital Universitário de Sahlgrenska.

OBJETIVO, OBJETIVOS E MÉTODOS

O objetivo geral da investigação é caracterizar o curso clínico precoce da EP de risco intermédio-alto para identificar fenótipos associados a mau prognóstico (Cohorte A), e investigar o resultado a médio e longo prazo e os cuidados ambulatórios para todos os casos de EP no Hospital Universitário de Sahlgrenska (Cohorte B).

OBJETIVOS PRIMÁRIOS

Cohorte A - fenotipagem prospetiva (EP de risco intermédio-alto admitida):

Recolher dados aprofundados sobre o curso clínico precoce da EP, incluindo alterações temporais nos sinais vitais, ECG, ecocardiografia e biomarcadores desde a linha de base (dia 0, evento de EP) até ao dia 2, e analisar a sua associação com o resultado clínico intra-hospitalar dia 0-7.

Cohorte B - seguimento (toda a EP):

Recolher dados de linha de base aprofundados, incluindo sinais vitais, ECG, ecocardiografia e biomarcadores, e analisar a sua associação com o resultado a médio e longo prazo (>12 meses)

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

Cohorte A - fenotipagem prospetiva:

1. Recolher dados aprofundados sobre o curso clínico precoce da EP, incluindo alterações temporais nos sinais vitais, ECG, ecocardiografia e biomarcadores desde a linha de base (dia 0, evento de EP) até ao dia 2, e analisar a sua associação com o resultado clínico no dia 30
2. Examinar o momento da trombólise e/ou trombectomia em relação ao resultado intra-hospitalar (dia 0-7), a curto prazo (dia 30) e a médio prazo (~90 dias)
3. Investigar a associação entre o teste de marcha simples com oximetria de pulso, o teste sentar-levantar (queda da saturação, frequência cardíaca) ou o teste de marcha de 6 minutos (distância percorrida, queda da saturação de oxigénio e frequência cardíaca) e os resultados clínicos dentro de 7, 30 e ~90 dias, respetivamente
4. Investigar o valor do teste de marcha simples intra-hospitalar com oximetria de pulso na previsão dos resultados clínicos intra-hospitalares (dia 0-7), a curto prazo (dia 30) e a médio prazo (~90 dias)
5. Investigar a correlação entre sinais radiológicos de sobrecarga do ventrículo direito (aumento da razão ventrículo direito/ventrículo esquerdo, VD/VE) e sinais ecocardiográficos de sobrecarga do ventrículo direito

Cohorte B - registo (toda a EP)

B. Cohorte B - seguimento (toda a EP)

1. Avaliar as implicações prognósticas dos fenótipos clínicos (baseados no curso clínico da coorte A e nas variáveis de linha de base da coorte B), avaliando associações com medidas de resultado reportadas pelo doente (PROMs) a longo prazo (1 ano) de acordo com o Questionário de Qualidade de Vida na Embolia Pulmonar (PEmb-QoL), Escala Funcional Pós-TEV (PVFS) ou questionário EuroQol 5-Dimensões (EQ5D).
2. Avaliar as implicações prognósticas dos fenótipos clínicos (baseados no curso clínico dia 0-2 da coorte A e nas variáveis de linha de base dia 0 da coorte B), avaliando associações com o resultado a longo prazo (1 ano), incluindo HTPC, bem como mortalidade, TEV recorrente e hemorragia.
3. Avaliar a taxa de admissão e o resultado para EP sintomática de baixo risco e EP incidental de baixo risco

DESENHO DO ESTUDO

O estudo RE-TyPE combina duas abordagens de estudo observacional:

A) Um estudo de coorte observacional prospetivo de doentes hospitalizados com EP de risco intermédio-alto

e

B) Uma coorte de seguimento incluindo todos os doentes diagnosticados com EP no Hospital Universitário de Sahlgrenska.

Estudo observacional prospetivo (Cohorte A)

Doentes hospitalizados com EP de risco intermédio-alto em qualquer um dos três locais do Hospital Universitário de Sahlgrenska (Sahlgrenska, Östra ou Mölndal) são elegíveis para inclusão até 48 horas após o evento de EP (doentes incluídos 24-48 horas após a EP serão considerados inclusões tardias e entrarão no estudo no dia 1). Isto inclui doentes que se apresentam com EP primária, bem como doentes que são admitidos por outras causas e sofrem de EP durante a admissão. A inclusão será realizada de segunda a sexta-feira.

Após consentimento informado verbal e escrito, o doente será incluído na coorte A do RE-TyPE e será submetido a exames seriados repetidos no dia 0 (admissão), dia 1 (24 ± 6h) e dia 2 (48 ± 12h), incluindo parâmetros vitais; tratamento farmacológico incluindo oxigenoterapia, trombólise e trombectomia; suporte respiratório e circulatório; ecocardiografia, ECG, análises laboratoriais, amostras de sangue para biobanco, complicações e resultado.

A maioria dos exames será realizada na enfermaria hospitalar onde o doente está admitido. A avaliação ecocardiográfica completa na linha de base (dia 0) será realizada no departamento de Fisiologia Clínica, enquanto os exames ecocardiográficos de seguimento nos dias 1 e 2 serão realizados à cabeceira (Ultrassom Point of Care, POCUS) na enfermaria onde o doente está admitido. O seguimento será agendado para o dia 30 (± 48h) e aproximadamente dia 90 (seguimento clínico de rotina).

Cohorte de seguimento da EP (Cohorte B)

A Cohorte B constitui todos os doentes com EP diagnosticados no Hospital Universitário de Sahlgrenska. Portanto, todos os doentes da Cohorte A também estão incluídos na Cohorte B. Doentes incluídos apenas na Cohorte B (ou seja, não existentes na Cohorte A) são doentes com EP de baixo risco, intermédio-baixo ou alto risco, ou doentes com EP de risco intermédio-alto que não foram identificados para inclusão (ou seja, casos perdidos elegíveis para a Cohorte A).

Doentes com EP com alta do serviço de urgência (SU) ou EP de baixo risco admitida podem ser incluídos na Cohorte B após consentimento informado durante a visita ao SU ou hospitalização. No entanto, serão principalmente incluídos na sua consulta de seguimento ambulatório (desde que estejam vivos e registados como residentes na área coberta pelo Hospital Universitário de Sahlgrenska). Apenas os doentes da Cohorte A serão submetidos às avaliações seriadas prospetivas explicadas acima. Os doentes com EP fora da Cohorte A serão doentes de "apenas seguimento". Para estes doentes, apenas as variáveis de linha de base dia 0, dia 90 e a longo prazo serão recolhidas.

EP associada a cancro

Doentes que sofrem de EP durante tratamento oncológico ativo são acompanhados pelo Departamento de Oncologia do Hospital Universitário de Sahlgrenska. Para além do tratamento oncológico, o departamento de oncologia também trata do tratamento e seguimento da EP (por vezes em colaboração com consultas no departamento de medicina interna). Para colmatar esta lacuna, estabeleceremos uma colaboração com o departamento de oncologia relativa ao RE-TyPE, que envolverá uma pessoa de contacto específica no Departamento de Oncologia para este estudo. Doentes com EP associada a cancro são elegíveis para inclusão na Cohorte A ou B.

Considerações analíticas e estatísticas

O curso clínico (fenótipo da EP) durante os dias 0-2 será caracterizado pela recuperação ou persistência da disfunção ventricular direita, alterações no ECG e níveis de biomarcadores. A função ventricular direita será avaliada pelo TAPSE e pela razão VD/VE; os achados do ECG incluem inversões da onda T septal, padrão S1Q3T3 e desvio do eixo para a direita; os biomarcadores incluem lactato, NT-proBNP e troponina I.

Como as medições são repetidas ao longo do tempo, serão utilizados modelos de efeitos mistos para estimar os níveis médios e as trajetórias. Modelos lineares mistos serão aplicados para variáveis contínuas e modelos generalizados mistos para variáveis binárias.

As associações entre o fenótipo (curso clínico precoce dia 0-2) e o resultado subsequente (dia 2-7) serão analisadas utilizando modelos conjuntos que combinam modelos de efeitos mistos com regressão de Cox. Modelos multivariáveis ajustarão para fatores de confusão basais, incluindo idade, sexo, classe de risco da EP, cancro, carga de trombo e terapia de reperfusão.

A dimensão da amostra será baseada na associação entre o curso clínico e o resultado clínico primário (deterioração clínica). Na Cohorte A, a deterioração esperada aos 7 dias é de aproximadamente 10%. O cálculo da dimensão da amostra baseia-se num preditor binário (por exemplo, "fenótipo clínico grave" sim ou não), e numa proporção esperada de deterioração clínica de 6% vs 14% no grupo não grave vs grave (correspondendo a 10% de resultado total). Utilizando um α bicaudal = 0.05, poder de 80%, e um hazard ratio (HR) esperado de aproximadamente 2.5, a dimensão da amostra necessária seria ligeiramente superior a 350 doentes. Adicionando a possibilidade de 10-15% dos eventos ocorrerem antes do dia dois, 400 doentes seria uma dimensão de amostra ideal (https://riskcalc.org/samplesize/).

DEFINIÇÕES CENTRAIS

Definições principais

• EP de baixo risco: Hemodinamicamente estável, função ventricular direita normal, biomarcadores cardíacos normais/baixos (escores de risco clínico baixos)
• EP de risco intermédio-baixo: Hemodinamicamente estável, disfunção ventricular direita ou biomarcadores cardíacos positivos
• EP de risco intermédio-alto: Hemodinamicamente estável, disfunção ventricular direita e biomarcadores cardíacos positivos
• EP de alto risco: Instabilidade hemodinâmica, disfunção ventricular direita e biomarcadores cardíacos positivos
• Instabilidade hemodinâmica: PA sistólica < 90 mmHg por >15 minutos, ou necessidade de vasopressores, ou Sinais de choque
• Definição da ISTH para hemorragia maior: Hemorragia clinicamente evidente que é fatal; ou ocorre numa área ou órgão crítico; ou está associada a uma queda da hemoglobina >20 g/L; ou que leva à transfusão de ≥ 2 unidades de sangue.

RESULTADOS PRELIMINARES

Dentro do grupo de risco intermédio-alto de EP, o método atual de estratificação de risco da ESC, combinando disfunção ventricular direita com biomarcadores que sugerem lesão miocárdica, tem valor preditivo positivo insuficiente para detetar quem irá deteriorar ou não. Nenhum marcador isoladamente ou em combinação provou ser suficiente para prever quais doentes irão deteriorar. Ferramentas de predição de risco como o PESI também demonstraram baixo valor preditivo positivo para detetar doentes que necessitarão de tratamento mais avançado. Isto enfatiza ainda mais a relevância do projeto RE-TyPE.

O protocolo RE-TyPE está finalizado e um pedido de aprovação ética foi submetido à Autoridade Sueca de Revisão Ética (número de registo 2026-00503-01).

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

Os doentes serão incluídos após consentimento informado verbal e escrito. Os investigadores principais e co-investigadores (médicos e enfermeiros) envolvidos no estudo podem incluir doentes. Os exames adicionais fora da rotina clínica não apresentam risco de eventos adversos graves. O estudo será iniciado após aprovação ética e será conduzido de acordo com a declaração de Helsínquia. Foi estabelecido contacto com o Fórum Gótico para este projeto específico para garantia de qualidade.

IMPORTÂNCIA CIENTÍFICA

O RE-TyPE é o primeiro estudo a realizar investigações seriadas utilizando múltiplas modalidades para fenotipar a EP. Esta abordagem com investigações seriadas da EP de risco intermédio-alto permite uma possibilidade única de relacionar a fenotipagem clínica de alta resolução com o resultado precoce, intermédio e a longo prazo. Existem numerosos estudos sobre preditores de momento único. Em contraste com estas medições estáticas, o RE-TyPE captura padrões dinâmicos da doença, permitindo a identificação de fenótipos clínicos distintos definidos pelas suas trajetórias em vez de medições estáticas. Além disso, a parte de seguimento do RE-TyPE (Cohorte B) fornece conhecimento sobre o resultado a médio e longo prazo e permite a avaliação dos cuidados clínicos ambulatórios regionais para doentes com EP. Se bem-sucedido, o estudo RE-TyPE poderá melhorar significativamente a qualidade e segurança dos cuidados para doentes com EP.