Повторные обследования для типирования тромбоэмболии легочной артерии (RE-TyPE)

ОБОСНОВАНИЕ

Тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) является третьим по частоте острым сердечно-сосудистым заболеванием и по-прежнему связана со значительной заболеваемостью и смертностью. Несмотря на то, что достижения в терапии снизили общую смертность, оптимальное лечение в группе промежуточного-высокого риска остаётся неопределённым. Параллельно с этим, данные о долгосрочных исходах после ТЭЛА в Швеции неполны, в основном из-за отсутствия специального национального регистра ТЭЛА.

Стратификация риска ТЭЛА эволюционировала в текущую четырёхуровневую классификацию Европейского общества кардиологов (ESC), поддерживаемую клиническими шкалами риска, такими как Индекс тяжести тромбоэмболии лёгочной артерии (PESI). Группа промежуточного-высокого риска особенно сложна из-за выраженной гетерогенности клинического течения, варьирующего от быстрого выздоровления до внезапного ухудшения. Существующие шкалы риска в основном были разработаны для идентификации пациентов низкого риска и дают ограниченные рекомендации по прогнозированию ухудшения, во многом из-за низкой положительной прогностической ценности.

Текущая стратификация риска опирается на статические переменные, измеренные в один момент времени, несмотря на то, что ТЭЛА — динамическое заболевание. Проспективные исследования, оценивающие раннее временное течение ТЭЛА, немногочисленны и обычно сосредоточены на изолированных параметрах, при этом нет исследований, интегрирующих повторные клинические, визуализационные и биомаркерные оценки.

Исследование RE-TyPE направлено на устранение этих пробелов путём характеристики раннего клинического течения ТЭЛА промежуточного-высокого риска и связи его с краткосрочными и среднесрочными исходами. Исследование также предоставит платформу для долгосрочного наблюдения, оценки стратегий лечения и исследовательской инфраструктуры, посвящённой всем случаям ТЭЛА в Университетской больнице Сальгренска.

ЦЕЛЬ, ЗАДАЧИ И МЕТОДЫ

Общая исследовательская цель — охарактеризовать раннее клиническое течение ТЭЛА промежуточного-высокого риска для выявления фенотипов, связанных с неблагоприятным исходом (Когорта А), и исследовать промежуточные и долгосрочные исходы, а также амбулаторное лечение для всех случаев ТЭЛА в Университетской больнице Сальгренска (Когорта Б).

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ

Когорта А — проспективное фенотипирование (госпитализированные пациенты с ТЭЛА промежуточного-высокого риска):

Собрать подробные данные о раннем клиническом течении ТЭЛА, включая временные изменения жизненных показателей, ЭКГ, эхокардиографии и биомаркеров с момента исходного уровня (день 0, событие ТЭЛА) до 2-го дня, и проанализировать их связь с клиническим исходом в стационаре с 0-го по 7-й день.

Когорта Б — наблюдение (все ТЭЛА):

Собрать подробные исходные данные, включая жизненные показатели, ЭКГ, эхокардиографию и биомаркеры, и проанализировать их связь с промежуточными и долгосрочными исходами (>12 месяцев).

ВТОРОСТЕПЕННЫЕ ЗАДАЧИ

Когорта А — проспективное фенотипирование:

1. Собрать подробные данные о раннем клиническом течении ТЭЛА, включая временные изменения жизненных показателей, ЭКГ, эхокардиографии и биомаркеров с момента исходного уровня (день 0, событие ТЭЛА) до 2-го дня, и проанализировать их связь с клиническим исходом на 30-й день.
2. Изучить время проведения тромболизиса и/или тромбэктомии по отношению к внутрибольничному (дни 0-7), краткосрочному (30-й день) и среднесрочному (~90 дней) исходам.
3. Исследовать связь между простым тестом ходьбы с пульсоксиметрией, тестом «сидя-стоя» (падение сатурации, частота сердечных сокращений) или 6-минутным тестом ходьбы (пройденное расстояние, падение насыщения кислородом и частота сердечных сокращений) и клиническими исходами в течение 7, 30 и ~90 дней соответственно.
4. Исследовать ценность внутрибольничного простого теста ходьбы с пульсоксиметрией в прогнозировании клинических исходов в стационаре (дни 0-7), краткосрочного (30-й день) и среднесрочного (~90 дней) исходов.
5. Исследовать корреляцию между рентгенологическими признаками перегрузки правого желудочка (увеличение соотношения правый желудочек/левый желудочек, ПЖ/ЛЖ) и эхокардиографическими признаками перегрузки правого желудочка.

Когорта Б — регистр (все ТЭЛА)

Б. Когорта Б — наблюдение (все ТЭЛА)

1. Оценить прогностические последствия клинических фенотипов (основанных на клиническом течении для когорты А и на исходных переменных для когорты Б) путём оценки ассоциаций с долгосрочными (1 год) показателями исходов, о которых сообщают пациенты (PROM), в соответствии с Анкетой качества жизни при тромбоэмболии лёгочной артерии (PEmb-QoL), Функциональной шкалой после ВТЭ (PVFS) или анкетой EuroQol 5-Dimension (EQ5D).
2. Оценить прогностические последствия клинических фенотипов (основанных на клиническом течении с 0-го по 2-й день для когорты А и на исходных переменных 0-го дня для когорты Б) путём оценки ассоциаций с долгосрочным (1 год) исходом, включая ХТЭЛГ, а также смертность, рецидив ВТЭ и кровотечения.
3. Оценить частоту госпитализации и исход для симптоматической ТЭЛА низкого риска и случайной ТЭЛА низкого риска.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование RE-TyPE объединяет два подхода обсервационного исследования:

А) Проспективное обсервационное когортное исследование госпитализированных пациентов с ТЭЛА промежуточного-высокого риска

и

Б) Когорта наблюдения, включающая всех пациентов с диагнозом ТЭЛА в Университетской больнице Сальгренска.

Проспективное обсервационное исследование (Когорта А)

Госпитализированные пациенты с ТЭЛА промежуточного-высокого риска в любом из трёх отделений Университетской больницы Сальгренска (Сальгренска, Эстра или Мёльндаль) имеют право на включение в течение 48 часов после события ТЭЛА (пациенты, включённые через 24-48 часов после ТЭЛА, будут считаться поздними включениями и начнут участие в исследовании с 1-го дня). Это включает пациентов с первичной ТЭЛА, а также пациентов, госпитализированных по другим причинам, у которых развилась ТЭЛА во время госпитализации. Включение будет проводиться с понедельника по пятницу.

После устного и письменного информированного согласия пациент будет включён в когорту А RE-TyPE и пройдёт серию повторных обследований в день 0 (поступление), день 1 (24 ± 6 ч) и день 2 (48 ± 12 ч), включая жизненные параметры; фармакологическое лечение, включая кислородотерапию, тромболизис и тромбэктомию; респираторную и циркуляторную поддержку; эхокардиографию, ЭКГ, лабораторные анализы крови, забор образцов крови для биобанка, осложнения и исход.

Большинство обследований будет проводиться в больничном отделении, где находится пациент. Полная эхокардиографическая оценка на исходном уровне (день 0) будет проводиться в отделении клинической физиологии, тогда как последующие эхокардиографические обследования в день 1 и 2 будут проводиться у постели больного (УЗИ у постели больного, POCUS) в отделении, где находится пациент. Наблюдение будет запланировано на 30-й день (± 48 ч) и приблизительно на 90-й день (рутинное клиническое наблюдение).

Когорта наблюдения за ТЭЛА (Когорта Б)

Когорта Б включает всех пациентов с ТЭЛА, диагностированных в Университетской больнице Сальгренска. Следовательно, все пациенты Когорты А также включены в Когорту Б. Пациенты, включённые только в Когорту Б (т.е. не присутствующие в Когорте А), — это пациенты с ТЭЛА низкого, промежуточного-низкого или высокого риска, или пациенты с ТЭЛА промежуточного-высокого риска, которые не были идентифицированы для включения (т.е. пропущенные случаи, подходящие для Когорты А).

Пациенты с ТЭЛА, выписанные из отделения неотложной помощи (ОНП) или госпитализированные с ТЭЛА низкого риска, могут быть включены в Когорту Б после информированного согласия во время визита в ОНП или госпитализации. Однако они будут в основном включены во время их амбулаторного визита для наблюдения (при условии, что они живы и зарегистрированы как проживающие в районе, охватываемом Университетской больницей Сальгренска). Только пациенты Когорты А будут подвергнуты проспективным серийным оценкам, описанным выше. Пациенты с ТЭЛА вне Когорты А будут пациентами «только наблюдения». Для этих пациентов будут собраны только исходные переменные 0-го дня, 90-го дня и долгосрочные переменные.

ТЭЛА, ассоциированная с раком

Пациенты, у которых развивается ТЭЛА во время активного онкологического лечения, находятся под наблюдением Онкологического отделения Университетской больницы Сальгренска. Помимо онкологического лечения, онкологическое отделение также занимается лечением и наблюдением ТЭЛА (иногда в сотрудничестве с консультантами отделения внутренних болезней). Чтобы преодолеть этот пробел, мы установим сотрудничество с онкологическим отделением по поводу RE-TyPE, которое будет включать конкретного контактного лица в Онкологическом отделении по этому исследованию. Пациенты с ТЭЛА, ассоциированной с раком, имеют право на включение в Когорту А или Б.

Аналитические и статистические соображения

Клиническое течение (фенотип ТЭЛА) в течение 0-2-го дня будет характеризоваться восстановлением или сохранением дисфункции правого желудочка, изменениями ЭКГ и уровнями биомаркеров. Функция правого желудочка будет оцениваться по TAPSE и соотношению ПЖ/ЛЖ; данные ЭКГ включают инверсию зубца Т в перегородке, паттерн S1Q3T3 и отклонение оси вправо; биомаркеры включают лактат, NT-proBNP и тропонин I.

Поскольку измерения повторяются во времени, для оценки средних уровней и траекторий будут использоваться модели со смешанными эффектами. Линейные модели смешанных эффектов будут применяться для непрерывных переменных, а обобщённые модели смешанных эффектов — для бинарных переменных.

Ассоциации между фенотипом (раннее клиническое течение 0-2-й день) и последующим исходом (2-7-й день) будут анализироваться с использованием совместных моделей, комбинирующих модели смешанных эффектов с регрессией Кокса. Многовариантные модели будут скорректированы на исходные факторы, включая возраст, пол, класс риска ТЭЛА, рак, объём тромба и реперфузионную терапию.

Объём выборки будет основан на связи между клиническим течением и первичным клиническим исходом (клиническое ухудшение). В Когорте А ожидаемое 7-дневное ухудшение составляет приблизительно 10%. Расчёт объёма выборки основан на бинарном предикторе (например, «тяжёлый клинический фенотип» да или нет) и ожидаемой доле клинического ухудшения 6% против 14% в группе не-тяжёлых против тяжёлых (что соответствует 10% общего исхода). Используя двусторонний α = 0,05, мощность 80% и ожидаемое отношение рисков (ОР) приблизительно 2,5, требуемый объём выборки составит чуть более 350 пациентов. Добавив возможность того, что 10-15% событий произойдут до второго дня, 400 пациентов будут оптимальным объёмом выборки (https://riskcalc.org/samplesize/).

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Основные определения

• ТЭЛА низкого риска: Гемодинамически стабильная, нормальная функция правого желудочка, кардиальные биомаркеры в норме/низкие (клинические шкалы риска низкие).
• ТЭЛА промежуточного-низкого риска: Гемодинамически стабильная, либо дисфункция правого желудочка, либо положительные кардиальные биомаркеры.
• ТЭЛА промежуточного-высокого риска: Гемодинамически стабильная, дисфункция правого желудочка и положительные кардиальные биомаркеры.
• ТЭЛА высокого риска: Гемодинамическая нестабильность, дисфункция правого желудочка и положительные кардиальные биомаркеры.
• Гемодинамическая нестабильность: Систолическое АД < 90 мм рт. ст. в течение >15 минут, или необходимость в вазопрессорах, или признаки шока.
• Определение ISTH для большого кровотечения: Клинически явное кровотечение, которое является фатальным; или происходит в критической области или органе; или связано с падением гемоглобина >20 г/л; или приводит к переливанию ≥ 2 единиц крови.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В группе ТЭЛА промежуточного-высокого риска текущий метод стратификации риска ESC, сочетающий дисфункцию правого желудочка с биомаркерами, указывающими на повреждение миокарда, имеет недостаточную положительную прогностическую ценность для определения, у кого произойдёт ухудшение, а у кого нет. Ни один маркер в отдельности или в комбинации не доказал достаточности для прогнозирования, какие пациенты ухудшатся. Инструменты прогнозирования риска, такие как PESI, также показали низкую положительную прогностическую ценность для выявления пациентов, которым потребуется более продвинутое лечение. Это дополнительно подчёркивает актуальность проекта RE-TyPE.

Протокол RE-TyPE завершён, и заявка на этическое одобрение была подана в Шведский орган по этической экспертизе (регистрационный номер 2026-00503-01).

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Пациенты будут включены после устного и письменного информированного согласия. Главные исследователи и соисследователи (врачи, а также медсёстры), участвующие в исследовании, могут включать пациентов. Дополнительные обследования вне клинической рутины не несут риска серьёзных нежелательных явлений. Исследование будет запущено после этического одобрения и будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией. Установлен контакт с Gothia Forum по поводу этого конкретного проекта для обеспечения качества.

НАУЧНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

RE-TyPE — первое исследование, проводящее серийные исследования с использованием нескольких модальностей для фенотипирования ТЭЛА. Этот подход с серийными исследованиями ТЭЛА промежуточного-высокого риска предоставляет уникальную возможность связать высокоточное клиническое фенотипирование с ранними, промежуточными и долгосрочными исходами. Существует множество исследований по предикторам, измеренным в один момент времени. В отличие от этих статических измерений, RE-TyPE фиксирует динамические паттерны заболевания, позволяя идентифицировать различные клинические фенотипы, определяемые их траекториями, а не статическими измерениями. Кроме того, часть наблюдения RE-TyPE (Когорта Б) предоставляет знания о промежуточных и долгосрочных исходах и позволяет оценить региональное амбулаторное клиническое лечение пациентов с ТЭЛА. В случае успеха исследование RE-TyPE может значительно улучшить качество и безопасность лечения пациентов с ТЭЛА.