第二標準治療後に進行した大腸癌患者におけるFruquintinibとチェックポイント阻害剤の併用または逐次TAS-102：前向き、多コホート、単一施設、第Ib/II相試験

適格基準：

• 本研究について十分な説明を受け、自発的にインフォームド・コンセント文書に署名したこと；
• 年齢18～75歳（含む）；
• 組織学的に確認された切除不能転移性結腸直腸癌；
• 以下のいずれかの方法で確認された、タンパク質欠損のないpMMR（ミスマッチ修復機能正常）状態：PCR検査でマイクロサテライト安定（MSS）または低マイクロサテライト不安定性（MSI-L）を示す、または免疫組織化学（IHC）でDNAミスマッチ修復（MMR）タンパク質発現（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2を含む）が保持されていることを示す；
• 転移性結腸直腸癌に対する2系統の標準的全身療法が無効または不耐容であること；
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0～2；
• 体格指数（BMI）≧18 kg/m²；
• 余命≧3か月；
• 以下に定義する適切な臓器機能を有すること（登録前14日以内の血液成分または増殖因子の投与は不可）：
• 血液学的機能：

絶対好中球数（ANC）≧1.5×10⁹/L；白血球数（WBC）≧4.0×10⁹/L；血小板数≧100×10⁹/L；ヘモグロビン≧90 g/L；-肝機能：総ビリルビン（TBIL）≦正常上限（ULN）の1.5倍；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦ULNの5倍；

-腎機能：血中尿素窒素（BUN）およびクレアチニン（Cr）≦ULNの1.5倍；クレアチニンクリアランス（CCr）≧50 mL/分；

-心機能：左室駆出率（LVEF）≧50%；Fridericia式補正QT間隔（QTcF）＜470 ms；

-凝固機能：国際標準化比（INR）≦ULNの1.5倍；活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦ULNの1.5倍；

• 妊娠可能な女性は効果的な避妊法を使用すること；
• 良好なコンプライアンスを有し、追跡調査への協力を希望すること。

除外基準：

• 研究プロトコールまたは研究手順に従うことができない；
• 既往にTAS-102（トリフルリジン／チピラシル）による治療歴がある；
• 既往にVEGFR阻害剤による治療歴がある；
• 既往に免疫チェックポイント阻害剤による治療歴がある；
• 登録時点で他の試験薬を併用中、または登録前4週間以内に他の臨床試験に試験薬治療として参加している；
• 登録前4週間以内に不活化ワクチンの接種を受けた、または研究期間中にワクチン接種を計画している；
• 登録前4週間以内に大手術、重度の外傷、骨折、または潰瘍がある；
• 登録前28日以内に輸血、血液製剤、または造血因子（アルブミン、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]など）の投与を受けた；
• 登録前4週間以内にアルコールまたは薬物乱用がある；
• 経口薬投与に影響を与える要因がある；
• 以下のいずれかの状態を併存している：
• コントロール不良の高血圧、冠動脈疾患、不整脈、または心不全；
• コントロール不良の重度の併存感染症により障害を来している；
• 蛋白尿≧2+（1.0 g/24時間）；
• 登録前2か月以内に、重症度を問わず、出血傾向の証拠または既往がある；
• 初回治療前12か月以内の動脈／静脈血栓塞栓症イベント（脳血管障害［一過性脳虚血発作を含む］など）；
• 初回治療前6か月以内の急性心筋梗塞、急性冠症候群、または冠動脈バイパス術（CABG）；
• 骨折または長期未治癒の創傷；
• 凝固機能障害、出血傾向、または現在抗凝固療法を受けている；
• 中枢神経系（CNS）転移の証拠、または重度の悪性胸水または腹水を伴う；
• 登録前5年以内の他の悪性腫瘍（根治的手術後の皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌を除く）；
• 活動性自己免疫疾患、または登録前4週間以内の自己免疫疾患の既往；
• 既往の同種骨髄移植または臓器移植；
• 試験薬またはその添加剤のいずれかに対する既知の過敏症；
• 既往の抗癌療法によるCTCAE v5.0 Grade 1を超える未解決の有害事象（脱毛症、リンパ球減少症、およびオキサリプラチン誘発性神経毒性≦Grade 2を除く）；
• 研究者の判断により、患者が試験薬の使用に適さない状態（例：治療を要するてんかん発作）を有する、または研究結果の解釈に影響を与える、または患者を高リスクにさらすと合理的に疑われる、その他の疾患、臨床的に有意な代謝異常、身体所見異常、または検査異常；
• 妊娠中または授乳中の女性；
• 研究者が本研究への参加が不適切と判断した患者。