Fruquintinib plus kontrolpunkt-hæmmer kombineret eller sekventiel TAS-102 hos kolorektalkræftpatienter, der har progresseret på andenlinjes standardbehandling: et prospektivt, multikohorte, enkeltcenter, fase Ib/II-studie

Inklusionskriterier:

• Fuldt informeret om denne undersøgelse og har frivilligt underskrevet informeret samtykkeformular;
• Alder 18-75 år (inklusiv);
• Histologisk bekræftet uoperabel metastatisk tyktarmskræft;
• Bekræftet pMMR-status (proficient mismatch repair) uden proteinforlust, bestemt ved: PCR-test, der viser mikrosatellitstabil (MSS) eller lav mikrosatellitinstabilitet (MSI-L), ELLER Immunhistokemi (IHC), der demonstrerer intakt DNA-mismatch-reparationsprotein (MMR) ekspression (inklusive MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2);
• Har fejlet eller er intolerante over for to tidligere linjer af standard systemisk behandling for metastatisk tyktarmskræft;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2;
• Body Mass Index (BMI) ≥18 kg/m²;
• Forventet levetid ≥3 måneder;
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor (ingen blodkomponenter eller vækstfaktorer tilladt inden for 14 dage før inklusion):
• Hematologisk funktion:

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Hvidt blodlegemeantal (WBC) ≥4,0×10⁹/L; Blodpladeantal ≥100×10⁹/L; Hæmoglobin ≥90 g/L; -Leversfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×øvre grænseværdi (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤5×ULN;

-Nyrefunktion: Blodharnstoff (BUN) og kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN; Kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min;

-Hjertefunktion: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%; QT-interval korrigeret efter Fridericias formel (QTcF) <470 ms;

-Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN; Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN;

• Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv prævention;
• God compliance og villige til at samarbejde med opfølgende besøg.

Eksklusionskriterier:

• Ikke i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen eller undersøgelsesprocedurerne;
• Tidligere behandling med TAS-102 (trifluridin/tipiracil);
• Tidligere behandling med VEGFR-hæmmere;
• Tidligere behandling med immuncheckpoint-hæmmere;
• Samtidig brug af andre undersøgelseslægemidler eller deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med undersøgelseslægemiddelbehandling inden for 4 uger før inklusion;
• Vaccination med inaktiverede vacciner inden for 4 uger før inklusion eller planlagt vaccination i undersøgelsesperioden;
• Større operation, alvorligt traumatisk skade, fraktur eller sår inden for 4 uger før inklusion;
• Blodtransfusion, blodprodukter eller hæmatopoietiske faktorer (såsom albumin, granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF] osv.) inden for 28 dage før inklusion;
• Alkohol- eller stofmisbrug inden for 4 uger før inklusion;
• Alle faktorer, der påvirker oral lægemiddeladministration;
• Samtidig tilstedeværelse af en af følgende tilstande:
• Ukontrolleret hypertension, koronararteriesygdom, arytmi eller hjertesvigt;
• Ukontrolleret alvorlig samtidig infektion, der fører til handicap;
• Proteinuri ≥2+ (1,0 g/24 h);
• Beviser eller historie for blødningstendens inden for 2 måneder før inklusion, uanset sværhedsgrad;
• Arterielle/venøse tromboemboliske hændelser inden for 12 måneder før første behandling, såsom cerebrovaskulært accident (inklusiv transient iskæmisk anfald) osv.;
• Akut myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom eller koronararterie bypass grafting (CABG) inden for 6 måneder før første behandling;
• Fraktur eller langvarige ikke-helede sår;
• Koagulationsdysfunktion, blødningstendens eller modtager i øjeblikket antikoagulantbehandling;
• Beviser for centralnervesystem (CNS) metastaser eller ledsaget af alvorlig malign pleural effusion eller ascites;
• Andre maligniteter inden for 5 år før inklusion, undtagen basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden efter kurativ operation eller cerviksin situ-carcinom;
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie for autoimmun sygdom inden for 4 uger før inklusion;
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation;
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler eller nogen af deres hjælpestoffer;
• Uopklarede toksiciteter større end CTCAE v5.0 Grad 1 fra tidligere antikræftbehandling, undtagen hårtab, lymfopeni og oxaliplatin-induceret neurotoksisitet ≤Grad 2;
• Enhver anden sygdom, klinisk signifikant metabolisk abnormitet, fysisk undersøgelsesabnormitet eller laboratorieabnormitet, som efter forskerens skøn giver rimelig mistanke om, at patienten har en tilstand, der er uegnet til brugen af undersøgelseslægemidlet (f.eks. epileptiske anfald, der kræver behandling), eller som vil påvirke fortolkningen af undersøgelsesresultaterne, eller som vil placere patienten i høj risiko;
• Gravide eller ammende kvinder;
• Enhver patient, som forskeren vurderer er uegnet til inklusion i denne undersøgelse.